ナノマテリアル製造の最近の状況と神経疾患管理におけるそれらの潜在的応用

レビュー

背景

ナノマテリアル（NM）は、1〜100nmの範囲の一般的なサイズのマテリアルとして表されます。基本的に、それらは複合ベース（NMを他のNMまたはより大きなバルクタイプの材料と組み合わせる）、デンドリマーベース（分岐ユニットから構築されたナノサイズのポリマー）、炭素ベース（フラーレン、ナノチューブ）、および金属ベース（量子ドット、ナノシルバー、ナノゴールド、および金属酸化物、つまり酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、および酸化亜鉛）材料。この最先端の世紀において、これらのナノ粒子（NP）を、望ましい粒子サイズと形状で1つずつまたはクラスターで製造することにより、薬物遺伝子送達、疾患管理、医薬品、化粧品、食品、フォトニック結晶、コーティング、塗料、触媒作用、バイオレメディエーション、材料科学、植物成長、および/またはそれらの生産と保護[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。

商業および産業レベルでのNMの使用は大幅に増加しており、たとえば、約3000トンのTiO ₂ 年間NPが生成され[13]、50％以上が日焼け止めなどのパーソナルケア製品に使用されました[14]。同様に、銀と金のNPは、医学、疾患診断、センサーテクノロジー、生物学的レベリング、医薬品、およびその他の多くの生物医学的用途で広く使用されています[2、11、15、16、17、18]。それらの磁気特性に応じて、鉄および酸化鉄NPは、癌治療、薬物送達、MRI、触媒作用、および飲用水システムからの農薬の除去に広く使用されてきました[11]。プラチナNPは抗酸化剤および触媒として使用され[10、19]、パラジウムNPは触媒および癌治療に広く適用されています[10]。

近年、これらのNMはナノメディシンとして使用されており、世界中の多くの神経障害の診断と治療に重要な役割を果たしています。したがって、ナノメディシンは、神経障害を含む複数の疾患の検出、治療、および予防のために操作されたNMが利用される新しい分野です。ナノメディシンは、薬物のバイオアベイラビリティが高いナノスケールの分子で構成されています。多くの場合、NMは体の防御機構と相互作用しないように設計されています。 NMはサイズが小さく、末梢組織に簡単に保存して、体内で長期間利用できるようにすることができます[20]。 NMは、分子レベルおよび超分子レベルで生理学的システムと相互作用することができます。それらは、細胞環境に反応し、細胞および組織において所望の生物学的活性を引き起こし、悪影響を低減するように再設計することができます。新しいナノテクノロジーの発明は、神経障害とともに生命を脅かす病気の治療と軽減に貴重な治療的貢献をしています[21]。

ほとんどすべての神経障害は中枢神経系と末梢神経系に関連しています。脳、脊髄、神経は、体のシステム全体の働きを制御します。神経系に問題が発生した場合、その後、話す、飲み込む、呼吸する、学習するなどの問題が一般的に検出されます。血液脳関門（BBB）が交差を制限し、経口経路による治療用分子と目的の薬剤の溶解度が低いため、神経疾患の治療と管理の選択肢は非常に限られています。この問題を克服するために、ナノテクノロジーは、ナノチューブ、ナノワイヤー、ナノスフェア、ロボット、ミニチュア、ナノ懸濁液、ナノ医薬品、ナノゲル、ナノエマルジョン、ナノキャリア、微粒子（MP）、NP、高分子および固体脂質NPの形で新しい技術発明の機会を提供してきました。 （SLN）、固体脂質担体、液晶（LC）、リポソーム、マイクロエマルジョン（ME）、および効果的で標的化されたドラッグデリバリーシステムおよびさまざまな疾患の診断と管理のためのヒドロゲル[22]。

現在、神経障害の効果的な制御と管理のためにNMを使用することにより、標的薬物送達のためのナノメディシンを開発する際に神経障害に取り組んでいるさまざまな研究グループによって継続的な努力がなされています。最も頻繁に報告される神経障害は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症（MS）、神経学的腫瘍、および虚血性脳卒中です[23]。これらの中で、ADは記憶喪失、語彙アクセスの喪失、および判断障害によって分類されます。これは加齢に伴う障害であり、加齢（60〜85歳）とともに増加します。老年期に加えて、肥満、糖尿病、および心血管疾患は、人間の健康の急速な悪化およびADの発症の主な要因です。遺伝子の変異は早期発症型家族性ADを引き起こすことが報告されており、21番染色体上のアミロイド前駆体タンパク質（APP）[24]、14番染色体上のプレセニリン1（PS1）[25]、およびプレセニリン2（ PS2）第1染色体上[26]。遅発性の散発性のADは、すべての疾患の90％以上を体現しています。病気の病因は65歳以降毎年2倍になり、85歳で50％に達します[27]。散発性のADの遺伝的リスクは、染色体19q13にあるアポリポタンパク質Eのε4対立遺伝子の遺伝によるものです[27]。このタンパク質は、病気の進行と神経学的細胞損傷の程度に影響を与える可能性があります[27、28]。これを考慮して、アルツハイマー病患者の脳におけるアポリポプロテインEの影響を解明するために多くのメカニズムが仮定されています[28]。このタンパク質には、軽度認知障害（MCI）の成長の危険因子もあり、後でADの発症につながる可能性があります[29]。 ADは認知症の80％以上に関与しており、現在、世界で最も破壊的な疾患として分類されています[20、30、31、32]。環境汚染は、ADおよびPDの進行の主な原因です。さまざまな発生源からの金属と金属酸化物が吸入され、肺/脳に沈着します。たとえば、CeO ₂ およびTiO ₂ 長期暴露後の組織への蓄積を示しています[33、34]。 TiO ₂ NPは、ゼブラフィッシュの幼生とPC12細胞株でPDのような症状を誘発しました。それは時期尚早の孵化を誘発し、彼らの移動を妨害した[35]。 TiO ₂ ゼブラフィッシュの脳組織のNPは、視床下部領域の細胞死につながるROS生成を誘発することが示されています。これらのNPはニューロン機能にも影響を及ぼします。最近の研究では、Yoo etal。 [36]は、金のNPが、電磁界の存在下でPD治療のために誘導されたドーパミンニューロンの生成を可能にすることを実証しました。

前述のように、神経系における薬物および他の治療化合物の生物学的利用能および効果的な送達は、2つの障壁、すなわちBBBおよび血液脳脊髄液障壁（BCSFB）によって制限されます[20、37、38、39、40]。 BBBは、細菌、ウイルス、寄生虫、毒素などの血液感染性病原体の侵入を防ぐために重要な役割を果たします[41]。 BBBは脳へのシールドを促進しますが、多くの神経障害の治療にも干渉します。したがって、BBBを通過し、悪影響を与えることなく標的細胞に到達する可能性のある、良性で効果的なドラッグデリバリーシステムを開発することが不可欠です。 Vashist etal。 [42]は、BBBが作用部位に到達する薬物の濃度を低下させ、標的疾患を治療する能力を低下させたと報告しています。したがって、薬物の濃度が高くなると、ナノマテリアルベースの薬物送達システムを開発する必要性が高まりました。この研究はまた、ナノゲル調製の最近の傾向とドラッグデリバリーシステムにおけるそれらの重要性を浮き彫りにしました。親油性分子または低分子量分子（400〜600 Da未満）のいずれかがBBBを通過することに注意することが重要です。したがって、神経障害の治療には薬剤の選択に注意が必要です。 ADは、家族性または散発性の認知障害、および神経細胞死につながる脳内のプラーク沈着である可能性があります。機能的なニューロンの喪失を防ぐか、損傷したニューロンを交換することをお勧めします。神経幹細胞（NSC）の移植は、ADの動物モデルにおける認知とシナプス伝導性を改善することが明らかになっています[43]。

張ら。 [44]は、いくつかの種類の神経疾患の幹細胞治療におけるNMの重要性を報告しています。著者らは、NMがinvivoとinvitroの両方で幹細胞の増殖と分化を促進し、幹細胞のイメージングと追跡において主要な役割を果たしていることを発見しました。トレッカー他[45]は、虚血性脳卒中を治療するための間葉系幹細胞（MSC）の重要性も報告しています。ただし、ターゲットへの体系的な配信は依然として課題です。デキストランでコーティングされたMNPで標識されたMSCは、脳内で脳病変のリスクが高い領域に拡散し、より優れた機能回復を示しました。この研究では、静脈内投与経路は良性であるにもかかわらず、BBBを通過するMSCの量は限られていると報告されています。

このレビューでは、頻繁に使用される金属キレート剤、NM / NP、および神経疾患管理のためのドラッグデリバリーシステムでのそれらのアプリケーションに関する現在の状況に主な重点が置かれています。

神経障害と管理

まとめると、CNSに関連する主な課題は、スマートな診断ツールがないことと、効果的な薬剤がBBBを通過できないことです。これらの問題を克服するために、NM / NPのさまざまな製剤は、神経障害の治療と管理に対する薬物送達において、広範で有望な用途を示しています（図1）。 AD、PD、ALS、MS、神経腫瘍、虚血性脳卒中などの神経障害におけるNM / NPの具体的な用途を以下に示します。

さまざまな種類のNPと、神経障害の治療および管理におけるそれらの応用

アルツハイマー病

現在、ADは3500万人以上に影響を及ぼしており、2050年までに症例は世界レベルで増加すると予想されています[22]。現在、AD治療はコリンエステラーゼ阻害剤と N を使用した症状と血管予防に基づいています -メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬。 ADの診断と治療におけるナノテクノロジーの使用は、有望な結果を示しています。複数のNMがADの診断と治療に使用されています。ポリマー重合、イオンゲル化エマルジョン、溶媒蒸発、溶媒拡散、ナノ沈殿、噴霧乾燥、非湿潤テンプレートでの粒子複製など、多くの方法がNPの調製に利用されてきました。 ADの状態は、「沈下効果」を誘発するアミロイド-β（Aβ）型との良好な親和性を有するNPを使用することによって改善することができます。 ADの診断とAβ1の検出は、超高感度のNPベースのバイオバーコード、免疫センサー、および走査型顕微鏡手順を使用することにより、高度な段階に達しています[46]。

治療の主な焦点は、タンパク質とAβペプチドの代謝機能障害と凝集を標的にすることです。 Aβタンパク質からのプラーク形成を以下のスキーム1に示します：

アミロイドβタンパク質からのプラーク形成

脳内の細胞内過剰リン酸化神経原線維変化とアミロイド斑（Aβペプチドの細胞外沈着物）がADの主な原因です。 AD進行の他の理由、すなわちコリン作動系の調節不全および脳内のAβペプチド沈着も示唆されています[31]。 NFTは軸索の完全性と神経伝達物質の輸送を損ないます[47]。したがって、BBBを通過できる重要な特性を備えた薬剤を処方する必要があります。 BBBは、さまざまな病原体から脳を保護します。親油性分子、O ₂ およびCO ₂ 、および分子量が600 g / mol未満の他の分子は、BBB全体に容易に拡散する可能性があります。アミノ酸、ブドウ糖、インスリンは、特定の受容体を介したエンドサイトーシスを介して脳に入ります[48]。多くのデバイスは、薬物輸送で複数のアプローチを使用してBBBを通過し、AD患者の脳組織に到達することによって開発されてきました。そのようなアプローチの1つは、活性化合物とナノキャリアの結合です。 BBBとの関連性が高い高分子ミセル、リポソーム、脂質、および高分子NP。したがって、脳の栄養素輸送システムとのナノキャリアの相互作用により、薬物が標的部位に到達することが可能になります。たとえば、Lockman etal。 [49]は、チアミンによるNPのコーティングが、粒子をBBBチアミントランスポーターに向けていることを報告しています。したがって、薬物はBBBを介して輸送されます[50]。担体としての生分解性材料は、薬物を使用部位に輸送するのに役立ちます。これらの治療法は、中枢神経系（CNS）組織の損傷を保護、修復、および調節することが期待されています[51]。

親水性の荷電蛍光マーカーThTは、ADのアミロイドβプラークを検出するためのプローブとして使用されてきました[52]。 Hartig etal。 [53]は、海馬内注射により、PBCAを含むカプセル化されたThTNPをマウスの脳に送達しました。この研究では、TEM画像はミクログリアとニューロンにNPが存在することを示しています。したがって、ADの検出は、この手法を使用して実行できます。

アルツハイマー病患者の脳の生化学的調査は、アセチルコリン（Ach）合成の原因となるコリンアセチルトランスフェラーゼ[54]の新皮質欠損を示しています。また、記憶の学習と研ぎ澄ましにも役立ちます。したがって、前脳基底部でのコリン作動性ニューロンの生成と大脳皮質での神経伝達の喪失が、ADに苦しむ患者の認知機能の低下に寄与することが予想されます。ラットをAChムスカリン受容体拮抗薬であるスコポラミンで治療すると、AChのレベルが低下し、同時に空間記憶が損なわれました[55]。しかし、ACh放出を増加させる物質、すなわち。リノピルジン、アトロピンに説得された記憶喪失を改善する[56]。

高分子NPを作成し、放射性標識125I-クリオキノールでカプセル化して、脳への輸送と125I-CQのアミロイドβプラークの保持を強化しました。これらのNPは、in vivo単一光子放射型コンピューター断層撮影に適した媒体であることが観察されています[22、57]。磁性酸化鉄として知られている別のNPは、表面積が大きく、毒性が少なく磁気効果があるため、効率的に利用されています。ゴールドNPは、Aβペプチド凝集の速度論的研究における貴重なツールとして利用されてきました。さらに、ヘテロ二量体NPは、コバルト（II）磁気コアと白金シェルを含む金NPを融合することによって合成されました。これらのNPは、リポ酸-PEGでコーティングすることにより安定化され、ADで有望な結果を示しました[58]。さらに、SLNは通常、親油性分子を効率的に可溶化できる球状の脂質コアマトリックスです。 SLNはBBBを通過することができ、薬物/治療分子はエンドサイトーシスによって脳に効率的に送達される可能性があります[22、59]。

リポソームは別のタイプの薬物送達ビヒクルであり、親油性または親水性の薬物を運ぶための1つまたは複数のリン脂質二重層を含む。リバスチグミンリポソームおよび細胞透過性ペプチド修飾リポソームは、脳への分布を改善し、副作用を軽減して薬力学を強化するために処方されました。結果は、BBB全体のリバスチグミン濃度が脳への送達の8時間後に高かったことを示しました[60]。界面活性剤ベースの薬物送達システムは、水の存在下で界面活性剤分子を凝集させて、界面活性剤濃度、塩の存在、および温度に基づいて構造を形成することによる薬物送達のための別のオプションを提供した。 MEは通常、熱力学的に安定しています。したがって、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、およびリオトロピックLCメソフェーズは、さまざまな形状で生成できます[22]。

ポリソルベート80コーティングポリ（ n ）などの2種類のNP -ブチルシアノアクリレート）およびポリソルベート80でコーティングされた別のものは、ADを処理するために乳化重合を使用して製造されました[61]。二重機能NPは、2つのターゲティングペプチド、TGN（12アミノ酸で構成されるリガンド：TGNYKALHPHNGC）およびQSH（d D-エナンチオマーペプチド：QSHYRHISPAQVC）を含むPEG化ポリ（乳酸）ポリマーに基づく薬物の送達用に開発されました。 NPの表面であり、ADの場合に使用されます[62]。 TGNはBBBリガンドを標的とするために使用されましたが、QSHはAβプラークに対して効果的な関連があります。これらのNPは、ADマウスの脳への標的化送達によってAβプラークに直接送られました。したがって、NPの使用はADの診断と治療のための重要なツールになると予想されます[22]。

アルツハイマー病患者の脳組織の死後研究では、2種類の病変、すなわち老人斑（SP）と神経原線維変化（NFT）が示されていました。 AD患者の脳のSPは、銅、亜鉛、鉄で増強されていることがわかっています。金属は、アミロイド-β（Aβ）の凝集に影響を及ぼし、毒性を引き起こす可能性のある金属やタンパク質と相互作用すると考えられています。亜鉛、銅、および鉄は、いくつかの臨床研究から、トランスジェニックマウスのAβプラークに補充されることが明らかになっています[63、64、65、66]。亜鉛と鉄は、NFTを含むニューロンで検出されています。鉄（III）と銅（II）はタンパク質とキレート化し、それらの基本的なコンフォメーションを変化させてリン酸化と凝集を促進します。金属は、N、O、Sなどのタンパク質のさまざまな原子と結合することを好みます。したがって、金属キレートはADの処理に使用でき、SPの過剰な金属はタンパク質との配位によって除去できます。 Aβは銅（II）および鉄（III）イオンを還元し、H ₂ を生成します O ₂ O ₂ への二重電子移動による [66]。

細胞培養におけるこのAβ誘発性の酸化ストレスと毒性は、メチオニンとチロシンによって適度に調停されます[67、68]。フリーラジカルを介した反応は、多くの神経疾患の老化と生理学において重要な役割を果たします。ポリフェノール化合物（レスベラトロール、クルクミン、カテキン）などの抗酸化物質は、AD治療に非常に役立つことがわかっています[69]。これらの化合物は強力な抗酸化作用と抗炎症作用を示し（表1）、多くのin vitro調査により、緑茶ポリフェノールがニューロンをAβ誘発性の損傷から保護できることが示されています[70、71、72]。緑茶ポリフェノールは、脳卒中/脳虚血、AD、およびPDの動物モデルでプラスの影響を示しています。緑茶には、Aβに対する神経保護剤として作用する有効成分としてエピガロカテキンガレート（EGCG）が含まれています。

ウコンに含まれる有効成分であるクルクミンは、強力な抗酸化剤および抗炎症剤として機能します。老齢のTg2576マウスに与えた場合、Aβレベルとプラークの有意な減少が観察されました[83]。また、invitroでのAβ凝集と原線維形成をブロックしました（IC ₅₀ =0.8μM）これはアミロイド斑を減少させました[83]。クルクミンはおそらくレドックス活性の鉄と銅をキレート化します[94]。水への溶解度は非常に低く、全身での除去が速く、吸収が少なく、アルカリ性pHで分解するため、高用量でも安全です[95、96]。ヤンら。 [96]は、10 mg kg ^-1 ラットに静脈内投与されたクルクミンの最大血清クルクミンレベルは0.36±0.05μgml ^-1 、50倍高い経口クルクミン用量は0.06±0.01μgml ^-1 しか与えませんでした 血清レベル。しかし、RavindranathとChandrasekhara [97]は、より高い用量はより高い吸収をもたらさなかったと報告しています。生理的pHでイオン化されない薬物分子は、低分子量の親油性であり、拡散によってBBBを通過できます。神経ペプチド、アミノ酸、およびヘキソースは通常、脳に拡散するために特定の担体を必要とします[98]が、ペプチドおよびタンパク質は可飽和輸送システムによってBBBを通過できます[99]。

高分子ナノキャリアは、BBBの密着結合（Tjs）を開き、薬物放出を延長し、酵素分解から保護できるため、有望な候補です[41]。 100 nm未満の親水性NPは、非常に効果的な薬物担体です。生体内分布は、NPのサイズが小さくなるにつれて増加します。マウスに注入された金のNP（15、50、および100 nm）の分布は、胃、脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、および血液で15nmの粒子サイズのNPの量が多いことを示しました。大きな粒子は、胃、膵臓、脳、血液に少量吸収されます[100]。いくつかの要因が、BBBを通過する治療薬/分子の迅速な輸送に関与しています。たとえば、薬物の分子量、分子量、構造コンフォメーション、濃度勾配溶解度、使用されるポリマー、特定のドナー部位と結合する薬物の親和性などです。細胞タンパク質[101]。インビトロおよびインサイチュの両方でBBBに毒性が現れないことは、NPがエンドサイトーシス/トランスサイトーシスによって、または拡散によってさえバリアを介して輸送される可能性があることを示唆している。それらは脳内皮細胞に取り込まれる可能性があります[102]。ただし、担体として使用する前に、NPの毒性を調べることが不可欠です。 ADの治療のためにテストされた薬物負荷NPは、表2にまとめられています。

非ステロイド性薬剤、すなわちフェンセリン、スタチン、タレンフルルビル、トラミプロセート、およびザリプロデンのいずれも、神経障害の治療において満足のいく効率を示していません[124、125、126]。しかし、高レベルのコレステロールはADのリスク増加と関連していることが知られています。高コレステロール血症がAβの産生と沈着を促進することが動物実験に基づいて確認されています。現在、AD治療のために承認された2つのクラスの薬もあります。コリンエステラーゼ阻害剤（ChEI）ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニル）、およびリバスチグミン（エクセロン）は、軽度から中等度のアルツハイマー病の治療に処方されています。 N -メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬メマンチンは、中等度から重度の認知症の治療のための唯一の薬です。鉄、亜鉛、銅の過剰なイオンはAβの沈殿を引き起こし、有毒なAβオリゴマーの発生につながります[127]。上記の金属イオンをジフェリオキシムやD-ペニシラミンなどの非毒性リガンドでキレート化すると、Aβオリゴマーの形成を簡単に防ぐことができ、生体系から除去できる可溶性複合体が得られます。培養ヒト皮質ニューロンにinvitroで投与されたデフェリプロンと結合した240nmのポリスチレンNPは、Aβ凝集を防ぐことによって細胞毒性の低下を示しました[128]。ただし、生物学的利用能と毒性は、人間のシステムでのそれらのアプリケーションを制限します。ナノキャリアは、キレート剤をナノキャリアと結合させることにより、この特性を促進します。

同様に、5-クロロ-7-ヨード-8-ヒドロキシキノリン（キノール誘導体）は、亜鉛および銅イオンに対して高い親和性を持つことが知られています。このキノールによるADトランスジェニックマウスの治療は、Aβ凝集をブロックしました[129]。低濃度の可溶性複合体製剤は、金属と他のライゲーションタンパク質との相互作用を防ぎます。キノールの効率とバイオアベイラビリティは、ポリソルベート80でコーティングされたPBCA NPでカプセル化することで向上させることができます。これらのキノールNPは、野生型マウスでBBBを通過することが報告されており、AD治療の可能性を示しています[129]。

天然に存在する分子もAD治療で示唆されています。たとえば、ターメリックからのクルクミンと果物や野菜からのケルセチンフラボノイドは、本質的に抗炎症、抗酸化、および抗癌です。クルクミン-リン脂質コンジュゲートから調製された170nmのリポソームは、in vitroでAβフィブリルとの親和性が高く、Aβモノマーとの親和性が非常に低いことが実証されています[130]。リポソームは、AD患者に治療用分子を送達するための担体として機能します。同様に、ケルセチンは、初代ラット海馬ニューロンをAβ細胞毒性、タンパク質酸化、脂質過酸化、およびアポトーシスから保護することも実証されています[131]。マウスにおけるケルセチンの経口投与は、学習能力と記憶能力の改善を示しましたが、腸での吸収は低く、急速な排泄を引き起こします[132]。リポソームに封入されたケルセチンを経鼻投与すると、ADのラットモデルで海馬ニューロンの変性が抑制された[133]。 ADにおけるタンパク質の確認は重要な役割を果たします。ペプチドは、βシート確認またはコイル形成を採用する場合があります。マウスの脳における不溶性および可溶性Aβペプチドのかなりの減少が観察されています。ただし、ADの治療ではコンフォメーション変化が重要です。金のNPは、電磁界下でのADの治療に頻繁に使用されます。以下のスキーム2に示すように;薬物をロードしたNPは光熱的に切除され、光エネルギーを吸収して熱エネルギーに変換され、NPの温度を上昇させて、正常な健康な細胞に損傷を与えることなく標的細胞を破壊します。

アルツハイマー病の治療における金ナノ粒子の役割

パーキンソン病

PDは神経変性疾患であり、65歳以上の100人に1人が毎年発症します。この病気は、神経炎症反応に影響を与えることにより、患者の体の動きに重篤な合併症を引き起こします。ナノテクノロジーの使用は、PDを軽減するための強力なツールになる可能性があります。設計されたNMは、影響を受けたニューロンの再生と保護を促進し、BBB全体での薬物と小分子の送達を強化することもできます。 PDの従来の治療法の副作用を克服するために、現在、生体認証シミュレーションと最適化のためのナノ対応足場デバイスや脳への直接および標的化送達などの多くの戦略と技術の開発について広範な研究が行われています。現在、ペプチドおよびペプチドNPは、PDだけでなく、他の中枢神経系疾患の診断および治療にも使用されています。しかし、CNSおよび脳組織へのナノメディシンの送達には、改善された効果的な性能を備えたさらなる開発が緊急に必要とされています[46]。金とTiO ₂ -組み込まれたナノチューブアレイは、光電気化学免疫センサーを使用してa-synを認識します[134]。ナノニューロテクノロジーと連携したAFM研究は、単一のa-syn分子のタンパク質の誤った折り畳みを認識することができます。カタラーゼでパッケージ化されたポリエチレンイミンNPを使用することにより、ニューロン内の神経炎症と神経変性を効果的に軽減します。さらに、抗α-syn結合ポリブチルシアノアクリレートNPは、ニューロンのa-synクリアランスに役立ちました[23、135、136]。

筋萎縮性側索硬化症

これは運動神経疾患であり、神経筋制御の喪失を引き起こし、致命的な結果をもたらします[137]。運動ニューロンの変性は、下位ニューロンと上位ニューロンの両方で発生します。タンパク質封入体およびスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）は、主にニューロンと軸索の両方で検出されます。 SOD1凝集体と組み合わせたSODコーティングされた金NPは、ALS診断の比色検出システムとして使用できます[138]。神経保護の病状は、SODを含むカルボキシフラーレンナノチューブを使用することで達成できます[139]。影響を受ける部位へのグルタミン酸阻害剤であるリルゾールの効果的かつ正確な送達は、炭素NPを使用することによって実行できます[140、141]。

多発性硬化症

MSはしばしば中枢神経系疾患を無効にします。最も一般的な症状は、脳への、そして脳と体の間の情報の流れの混乱です。疾患の進行と骨髄神経細胞の浸潤は、 N と統合された水溶性フラーレンを使用することで達成できます。 -病気の患者のメチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬は、ポリ（メチルメタクリレート）およびポリ（カプロラクトン）-PEG（PCL-PEG）NPをテストしました。薬の治療効果はマウスで増加しました[142,143,144]。別の研究では、PEGの共重合体を使用して細胞にカタラーゼをロードし、最後に静脈内に送達し、炎症を起こした脳で治療活性が増加することが観察されました[145]。さらに、マウスで治療用DNAをロードしたポリ（エチレンイミン）を使用することで、疾患の重症度が軽減されました[58、146]。

神経腫瘍

神経腫瘍（脳腫瘍など）の治療は、高分子NPを使用して長年研究されてきました[147]。ほとんどの腫瘍の治療には、100 nm未満のNPを使用するパッシブターゲティング技術が使用され、透過性、浸透性、保持効果が向上し、腫瘍領域周辺のNPの収集が向上しました[143、144]。血液から脳腫瘍を標的とするNPの除去のリスクは、作用部位でのNPの蓄積を促進する葉酸のような受容体でより良い表面を操作することによって克服することができます[142、143]。 CabralとKataoka [144]は、脳腫瘍研究のための高分子NPの使用が前臨床段階の進行した段階に達していることを示唆しています。 BBBは、微小転移巣または浸潤性神経膠腫を除く多くの脳腫瘍で破壊されました[148]。パクリタキセルをロードしたPEG化PLGAベースのNPは、脳神経膠腫を標的とするように設計されており、マウスの寿命が2倍に増加することが観察されました[58、145]。

虚血性脳卒中

現在、世界レベルでは、虚血性脳卒中は死の3番目の根本原因と見なされています。それは構造的な脳の損傷を引き起こします。脳内での薬物および治療化合物の標的化された効果的な送達は、定位手術を使用することによって達成することができます[146]。脳内でナノメディシンを使用した虚血性脳卒中治療はすでに実証されています[149]。 ＣＮＴは、脳卒中の位置および患部を特定するための脳画像化、ならびに作用部位への薬物／治療用分子の送達において非常に有用であることが見出されている。ナノテクノロジーを使用したドラッグデリバリーは、虚血性脳卒中やその他の慢性神経疾患の貴重なツールになります。アミン基で機能化された単層カーボンナノチューブ（SWCNT）は、虚血性損傷に対するニューロンの耐性を高めました[147] 。 ナノドラッグデリバリーの適用は、将来、虚血性脳卒中を含む慢性神経疾患における神経保護の成功に大きな利益をもたらす可能性があります。 CNTを使用した神経療法は、虚血性脳卒中を含むさまざまな神経学的病状の治療に非常に役立ちます。ニューロトロフィンは、ニューロンの発達と機能、および中枢神経系と末梢神経系の両方における神経保護において重要な役割を果たしており、脳へのそれらの送達は、CNTを使用して実行することができます。 SWCNTで機能化されたアミンによる前処理により、神経損傷を保護し、機能的な運動回復を促進します[20、150]。

神経疾患管理で使用される金属キレート剤とNM / NP

金属キレート剤

金属キレート剤または多座有機分子は金属と錯体を形成し、単座配位子で形成されたものよりも安定しています。これらの複合体が水性媒体に可溶である場合、それらは生物学的システムから容易に除去され、毒性を防ぐことができます。鉄キレート剤であるデスフェリオキサミンなどの分子がいくつかありますが、AD患者の亜鉛、銅、アルミニウムの枯渇にも使用されています[151]。ペニシラミンは、特に脳から銅を除去するために使用されます。多くの遷移金属は微量で人間の被験者に不可欠ですが、許容限界を超えると毒性になり、神経疾患の神経損傷に関与します。たとえば、銅（390μM）、亜鉛（1055μM）、および鉄（940μM）の量が、通常の成人サンプル（銅70μM、亜鉛350μM、および鉄340μM）[63、152、153]。

ナノマテリアル

現在、NMは組織工学および標的化ドラッグデリバリーで頻繁に使用されています。それらは、神経障害の診断と治療のための脳への効果的かつ標的化された薬物送達に関連する主要な問題を克服するために重要な役割を果たします[154、155]。 BBBは、親油性分子、酸素、二酸化炭素の自由な拡散と輸送を可能にし、トランスポーターまたは受容体を介したエンドサイトーシスは、脳内の他の化合物の侵入を助けます[48]。したがって、これらの障壁を克服し、脳内の治療化合物の効果的な送達を改善するために、現在、複数の戦術が使用されています。ナノキャリアと、脳内のBBBを介した薬物の能動輸送能力を持つベクターへの貴重な薬物化合物の強力な結合。いくつかのNMは、脳組織や他の組織の薬物作用部位の近くに望ましい治療化合物を送達できるナノテクノロジーを使用して生成されます[32、50、51、156]。担体としての生分解性材料もまた、作用部位の近くで効果的な薬物送達を明らかにした。したがって、これらの準備と治療は、CNS組織の損傷を保護、修復、および調節する可能性があります[51]。さらに、多くのNMおよびポリマーは、界面活性剤ポリソルベート80でコーティングすることにより、ドラッグデリバリーシステムで広く使用されており、受容体を介したエンドサイトーシスによってBBBを容易に通過できるようになっています。これらのポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-コ-グリコール酸、ポリカプロラクトン、キトサン、ゼラチン、およびポリブチルシアノアクリレートとして知られています[39、154]。これらのNMは、その表面を親水性ポリエチレングリコール層で操作および/または操作できるため、免疫系による酵素分解および認識から薬物を保護できるため、追加の特性があります[157]。したがって、これらの重要な機能により、これらの化合物は、ADおよびその他の神経疾患の診断と治療のための有望な媒体と見なすことができます[32]。

高分子ナノ粒子

高分子NPは、薬物または治療用化合物を付着、吸着、溶解、およびカプセル化するための高分子材料を含む固体コロイド粒子です。 10〜100 nmの分解性高分子NPは、神経疾患治療のための一般的なタイプのドラッグデリバリーシステムです。これらの粒子は、ナノカプセルとナノスフェアの2つの可変単位で存在します[58、148、158、159、160]。ナノカプセルはコアシェルNPでできていますが、ナノスフェアには均質なマトリックスが含まれています。これらの粒子サイズは、低コストの調製でより高い有効性と効率で標的細胞への薬物の容易な送達と透過性を備えた活性化合物保護のような望ましい特性を獲得するための微調整を容易にします[161,162,163]。さらに、これらの粒子は、適切な分解速度と、BBBを通過してCNSに到達する能力のために効果的です[154]。適切なポリマーを界面活性剤ポリソルベート80でコーティングすると、エンドサイトーシスによってBBBの細胞に取り込まれる血液からアポリポタンパク質Eを吸着させることにより、BBBを通過させることができます[154]。ポリマーでコーティングされたNPの特徴的な調製において、免疫系/酵素分解から薬物を保護するいくつかの変更が発生する可能性があります[157]。成長因子（GF）と細胞表面の受容体との相互作用が起こると、さまざまなシグナル伝達経路が活性化されます。すべての経路は互いに異なります。動物実験から、脳で利用可能なインスリン様成長因子（IGF）、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）、および神経成長因子（NGF）が有用な影響を示すことが観察されています[155]。しかし、脳と血液のBBB、酵素分解、クリアランス、および変性のために、GFを送達することは困難です[164]。 Kurakhmaeva etal。 [165]動物実験から、ポリソルベート80でコーティングされたNGFをロードしたポリ（ブチルシアノアクリレート）（PBCA）がマウスモデルの記憶機能を改善することが明らかになりました。薬物の静脈内投与は、脳への代替輸送経路です。薬物/治療分子は嗅上皮に取り込まれ、BBBを通過することによって脳脊髄液に輸送されると予想されます[166]。 Solanum tuberosum でコーティングされたbFGFをロードした120nmのポリマーNP レクチンは、ADのラットモデルの学習能力と記憶能力を改善することが示されています[167]。さらに、多くの高分子NPは、脳腫瘍や神経変性疾患を治療するために設計されています[58]。それらは治療薬としてカプセル化され、BBBを通過すると脳に輸送される可能性があります。

固体脂質ナノ粒子

SLNは、特性が改善された優れた利点があるため、ドラッグデリバリーの効率的で代替的なキャリアとしても使用されています。 SLNは、脳を標的とする魅力的なコロイド状薬物担体システムとして知られています。細網内皮系におけるSLNの蓄積は、脳における標的化ドラッグデリバリーへのSLNの使用を制限します。脂質マトリックスは室温で固体であり、独特のサイズであり、組織に細胞毒性効果を引き起こすことなく薬物のより良い放出と安定性を可能にするナノキャリアとして使用するためのより優れた利点があります[41]。 SLNには、複数の戦略とより大きなスケールアップの実現可能性を使用することにより、再現性という優れた利点があります。また、有機溶媒を欠く他の配合物にも適しています。これにより、残留汚染の可能性も減少します。これらの特徴に基づいて、SLNは多くの神​​経変性疾患および癌治療に対するドラッグデリバリーのための最も有望なシステムの1つを提供します[40、168、169]。ポリソルベートがアポリポタンパク質のアンカーとして作用することにより血清タンパク質を誘発するため、SLN製剤を含むNMを使用することにより、血液への薬物の安定性とBBBを介した薬物の侵入を高めることができます。ポリソルベートでコーティングされたNPは、BBB全体に薬物を効果的に送達するための望ましい結果を提供しました。リポタンパク質と脳内で利用可能な毛細血管内皮細胞受容体とアポリポタンパク質との相互作用は、BBBの交差を促進します。食作用は、親水性ポリマーまたは界面活性剤でコーティングすることによるSLNの表面修飾によっても防ぐことができます[170]。さらに、SLN表面へのリガンドの使用はまた、薬物濃度を改善し、神経学的治療のためのBBB全体での薬物の安定性と利用可能性を向上させます。しかし、今日まで、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン）として知られているADのFDA承認薬はごくわずかです。それにもかかわらず、最近、ガランタミン臭化水素酸塩を有する固体NPが、AD治療のための薬物バイオアベイラビリティを向上させるために開発されました[40、171]。

リポソーム

リポソームは、不浸透性の脂質二重層、リン脂質、およびコレステロールでできた球状の小胞です。それらは、非毒性で生体適合性の特性があるため、ドラッグデリバリーの重要な媒体と見なされています。それらは、リポソームの水性部分および脂質部分を運ぶことによって、親水性および疎水性分子を送達することができる。それらは、生体系に侵入した後、負の反応を引き起こすことなく、生体系によって異物として認識されますが、非免疫原性であり、非発がん性、生分解性、および非血栓性です[172]。リポソームは、複数の成分をカプセル化できるため、より大きな輸送ナノキャリアとして使用されています。さらに、それらは細網内皮系による酵素分解および除去から保護されています。最も重要な特性は、生体膜と融合し、細胞膜を横切って移動し、BBBに浸透する能力です。リポソームの半減期は、リポソームの表面をPEGで処理することで簡単に延長できます[173]。リポソームに対して高い親和性を有するAβオリゴマーは、動物モデルにおける治療化合物の送達に使用することができます[174]。オメガ3脂肪酸とドコサヘキサエン酸を含むホスファチジルコリンリポソームをAPP過剰発現細胞に使用したinvitro研究では、細胞膜の流動性が増加することが観察されました。 APPの非アミロイド形成プロセシングの誘導は、可溶性APPα（sAPPα）の形成をもたらし、さらにsAPPα含有細胞上清によるJNKストレスシグナル伝達経路の阻害をもたらしました。 PI3K / Akt生存経路は培養神経細胞で活性化され、最終的にアポトーシス細胞死の予防につながりました[175]。したがって、DHAを含むリポソームはADの予防と治療に使用できます[32]。

金ナノ粒子

ゴールドNPは、さまざまな病気に対するドラッグデリバリーに効果的に利用されています[17]。それらは、より良い生体適合性、容易な合成、および標的細胞および組織への容易かつ効果的な送達を伴う単純な表面機能化などの多くの重要な特徴を有する[17、18]。いくつかの報告は、脳組織における弱いマイクロ波場曝露の助けを借りて、Aβフィブリルおよびプラークを破壊および溶解することにより、金NPがAD疾患治療に利用できることを示しています。 ADの主な症例は、脳内のプラーク形成とAβ原線維であり、予防または破壊することができます。金NPとフィブリルとの相互作用に続いて弱いマイクロ波にさらされると、温度が上昇し、フィブリルが溶解します。マウスでの実験（invitro）は、金のNPがADの進行を遅らせることを示しています。明らかにNPが脳に悪影響を及ぼさないことに注意することも興味深いです[176]。 Aβフィブリルに干渉するいくつかの化合物と結合した金NPが使用されています[114、115]。 Gao etal。 [115]は、22 nmサイズの金NPが、invitroでAβフィブリルの細胞毒性とAβを介したペルオキシダーゼ活性を低下させることを報告しています。 Triulzi etal。 [177]は、ADにおけるAβプラークの光化学的除去を示しています。彼らは、金のNPが合成されたβ-アミロイドペプチドと複合体を形成することを示唆しています。レーザービームを照射すると、NPを含む複合体が安定しました。エマトポルフィリンと結合したゴールドNPは、invitroでT細胞株MT-4およびJurkat細胞（ヒトT細胞白血病）に対して有効であることが報告されています[178]。それらは神経細胞の活動を検出するためのプローブとして使用されてきました[148]。ナノバブルからの薬物のゴールドNP懸濁液は、バブルが加熱によって破裂したときに、薬物を標的部位に送達することができます。これらの結果に基づくと、金のNPの使用は、アルツハイマー病の診断、治療、および管理においてより優れた選択肢です[32、115]。全体として、金属NPは、神経疾患の治療においてかなりの可能性を示しています。

微粒子

MPは基本的に、小細胞由来（0.1〜1μm）の小胞の不均一な集団であり、現在、ドラッグデリバリーおよびAD治療の重要な媒体として使用されています。 CNSでは、これらの粒子はCSFで検出されており、ほとんどすべての種類の細胞から放出されます[179、180]。 FDAが承認したドネペジル薬は、98週間を超えるまで、損傷や重要な臓器の機能に大きな変化を引き起こすことなく、軽度から中等度のAD患者の日常生活の機能と認知の改善に使用されていることはよく知られています。この薬は毎日の服用として使用されていますが、胃腸の副作用と記憶障害を引き起こします。それにもかかわらず、この問題は、PLGAドネペジルをロードした微粒子を長期間使用することで解決できる可能性があります[181]。これらの粒子をラットの皮下に移植した結果、ドネペジルの血漿レベルが4週間定常状態になり、その後、この薬剤は急速に減少しました。別の研究では、総頸動脈と結紮した後、ラットに微粒子が使用され、学習能力と記憶能力が低下したニューロンの喪失が報告されました。上記の結果は、FDA承認薬の使用が、ADの治療のための制御放出戦略でより有益である可能性があることを示しています[32、182]。

カーボンナノチューブとフラーレン

カーボンナノチューブ（CNT）は、1991年に飯島によって発見されました[183]​​。それらは、超軽量、高柔軟性、低堆積、低コスト、高能力、超強力、電気伝導性および熱伝導性に対して不活性であるなど、多くの価値ある特性を備えています。現在、それは神経障害の治療のための有用で排他的な特性のために、新しい有望なNMとして浮上しています。 AD、PD、および虚血性脳卒中[20、184、185]。インビボでの薬物送達媒体としてのCNTの利用の成功は、骨インプラント、関節リウマチ、骨粗鬆症、および癌などの多くの疾患で報告されています[184、186] 。 しかし、神経障害におけるCNTの適用を成功させるために、非常に限られた前臨床試験が実施されてきました[187]。フラーレン誘導体は、神経保護剤としての役割についても調査されています[188]。たとえば、水和C60フラーレン（C60HyFn）のナノ構造は、慢性的なアルコール化に対するラットの中枢神経系の保護を示しました[189]。著者らは、神経伝達物質の代謝にC60HyFnが間接的に関与することを示唆しています。さらに、いくつかの報告では、フラーレン誘導体には、AD治療に使用できる複数の相乗的メカニズムが含まれていることも示されています[190]。

結論

すべての神経障害は、脊髄と神経系に関連しています。 ADは認知障害と脳内のプラーク沈着を引き起こし、神経細胞死を引き起こします。したがって、機能的なニューロンの喪失を防ぐか、損傷したニューロンを置き換えることが提案されています。 BBBは脳を保護するため、どの薬剤にとっても重要な課題は、BBBを通過し、望ましい量でCNSに到達することです。したがって、BBBを効果的に通過し、重大な悪影響を引き起こすことなく標的細胞に到達する可能性のある、有効性が改善された良性で効果的なドラッグデリバリーシステムを開発することが重要です。さまざまなNMおよび/またはNPが開発、利用、およびテストされており、神経障害の診断、治療、および管理において有望な貢献を示しています。薬物をロードしたNPは、AD治療についてテストされ、有望な結果が得られます。さらに、いくつかの種類の神経疾患の幹細胞治療におけるNMの重要性が解明されています。 NMはまた、幹細胞の増殖と分化を促進することができ、幹細胞のイメージングと追跡において支配的な役割を果たします。したがって、CNS関連疾患では、薬物送達におけるNM / NPの使用は、従来の治療法と比較してより良い選択肢です。ただし、神経障害における効果的な処方と応用には、体系的な毒性調査も必要です。

略語

AD：

アルツハイマー病

ALS：

筋萎縮性側索硬化症

APP：

アミロイド前駆体タンパク質

Aβ：

アミロイド-β

BBB：

血液脳関門

CNS：

中枢神経系

CNT：

カーボンナノチューブ

DHA：

ドコサヘキサエン酸

FDA：

食品医薬品局

LC：

液晶

ME：

マイクロエマルジョン

MS：

多発性硬化症

MP：

微粒子

MSC：

間葉系幹細胞

NFT：

神経原線維変化

NM：

ナノマテリアル

NP：

ナノ粒子

PBCA：

ポリ（ブチルシアノアクリレート）

PD：

パーキンソン病

PLGA：

ポリ（d、l-乳酸-co-グリコール酸）

ROS：

活性酸素種

SLN：

固体脂質ナノ粒子

SOD：

スーパーオキシドジスムターゼ

SWCNT：

単層カーボンナノチューブ