ナノ構造の徐放性局所麻酔薬の進歩

はじめに

痛みは、身体的および精神的健康におけるその重要性のために、1996年以来「5番目のバイタルサイン」と見なされてきました[1]。従来の疼痛管理中に発生するオピオイド危機に対処するために、マルチモーダル鎮痛の概念が導入されています。局所麻酔薬（LA）は、マルチモーダルレジメンで最も頻繁に使用され、最も安全な鎮痛薬の1つです[2、3]。しかし、限られた期間（24時間未満）と潜在的な毒性（心臓および中枢神経の機能不全）はその適用を制限し、副作用と長期の鎮痛を相殺する緊急性を高めます[4,5,6]。 LAの持続時間を延長するためにポンプ付きの使い捨てカテーテルが使用されていますが、処置中のカテーテルの脱落、感染、および外傷のリスクは存在します。さらに、カテーテルの留置には手間と時間がかかります[5]。徐放性LAは、前述の欠点を補います。それらは、最小限の全身毒性を保証するために、単回投与（通常、全身麻酔なしの注射、最小限の侵襲的技術および特別なツールを必要とする）で安全な用量を継続的に放出することができる。その間、侵害受容ブロックの持続時間を延長することができます。

マクロスケールのドラッグデリバリーシステム（DDS）と比較して、ナノスケールのDDSは、ナノ構造の生物学的環境との互換性が高く、細胞への浸透、バイオアベイラビリティの向上、および保持時間の延長を促進します[4]。製造技術の進歩により、ナノスケールのDDSは徐放で顕著な成功を収めました。これは、負荷効率の改善、生体適合性（筋毒性や神経毒性などの許容可能な局所炎症）、および生分解性（負荷された化合物の枯渇による同様の分解速度）を示します。完全に摩耗することを保証する）[7,8,9]。さらに、調整可能で差別化された放出プロファイル（柔軟な持続時間、調整された鎮痛強度、および特定の変更による制御された標的放出）は、さまざまな要求を満たすように設計されています[7、8]。さらに、今日では多様な材料を選択できるため、コストが大幅に削減され、ナノスケールDDSのアプリケーションが拡大します[7]。

しかし、ナノスケールのDDSは、表面積対体積比が高いことによるバースト放出、棚でのリポソームの安定性の低さ、合成ポリマーの不適格な異物反応などの欠点に直面しています[4]。ナノスケールのDDSをさらに最適化します。ここでは、ナノ構造の徐放性LAのいくつかの最先端の製剤を要約します。最も一般的に使用される形態はナノ粒子ですが、ナノ構造のゲル、ニオソーム、フィルム、ロッドにもアクセスできます[8、10、11]。ここでは、合成技術、放出プロファイル、鎮痛効果、および安全性の品質が提供され、比較されて、将来の設計と開発に役立ちます。

局所麻酔薬はどのように機能しますか？

鎮痛メカニズムと物理化学的特性

末梢神経は、痛みの伝達中に痛みの刺激を知覚する最初の停止です[12]。痛みを最初から抑制し、制御がより困難な下流の反応や神経可塑性の不適応な変化を止めることを検討することは合理的です[13]。したがって、LAは完璧な選択になります。 LAは、電位依存性Naチャネルの細胞内ドメインへの結合を介して末梢神経に作用し、Na ⁺ の流入を阻害します。 、脱分極の遮断をもたらします[14]（図1a、b）。

LAの機能的および構造的特性。 a 、 b LAがニューロンの電位依存性ナトリウムチャネルとどのように相互作用するかのデモンストレーション。 c エステルおよびアミドLAの典型的な構造

LAは、親水性アミノ基（主に第三級アミン）、親油性ベンゼン環、およびLAの分類を決定するアミドまたはエステルのリンカーの3つの化学基で構成されています（図1c）。ブピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、メピバカインなどのアミド型LAが最も一般的に使用されています。エステル型LAには、クロロプロカイン、プロカイン、およびテトラカインが含まれます[14、15]。発症速度、効力、持続時間などの薬物動態は、主にその物理化学的特性によって決定されます。神経細胞膜を通過する透過性は、荷電LAと非荷電LAの間の平衡によって影響を受ける発症の決定的な要因です。 pKaが細胞外pHに近づくと、より多くの非荷電LAが形成され、ニューロンに拡散して効果を発揮します。 LAの効力は、鎮痛効果とも呼ばれ、親油性の結果であり、分配係数によって定量化できます。持続時間はタンパク質結合親和性の代表であり、遊離LAが代謝されるときにリザーバーも作成します。全体として、エステル型LAは、生理学的に類似したpK _a のため、比較的急速に発症します。 、しかし、in vivoでの加水分解が容易でタンパク質親和性が低いため、持続時間は短く、ブピバカインは、その長いアルキ鎖のために効果の持続時間が最も長いLAです[14、16]（表1）。

全身毒性

効果を決定する特性は、全身毒性にも関連しています。血液脳関門（BBB）にも関わらず、LAは適切な分子量、pKa、および良好な親油性で中枢神経系（CNS）に容易に侵入します。低分子量、高脂溶性、およびリドカインやプロカインなどの適切なpKaを備えたLAは、脊髄脳液中の濃度から血漿中薬物濃度への急速な並行変化を示します[19]。 LA-Na _v チャネル結合は非排他的であり、LAが誤って心臓血管系に漏出した場合、心臓や脳など、大量の血液灌流と電位依存性チャネル（Na、K、Ca）の活性が高い臓器は、好ましくはLAの誘導によって攻撃されます。臓器の機能不全に[20、21]。脆弱な器官の興奮伝導の阻害に加えて、ミトコンドリアの機能不全とアポトーシスによるエネルギーの枯渇も寄与します[15、22]。

したがって、全体的な毒性は、細胞外薬物濃度、細胞膜透過性、および誘発された毒性反応に起因します。これは、リドカインと比較して4級誘導体QX-314のCNS毒性がより深刻であることを説明できますが、QX-314はBBBに浸透し、細胞膜は遅くなります[ 23]。より一般的であるが制御が比較的容易な中枢神経症状（けいれんおよび発作）とは対照的に、伝導障害、不整脈、収縮機能障害などの心臓機能障害は、致命的な結果を引き起こす可能性があります[6、15]。有害事象を防ぎながらLAの鎮痛効果を延長するために、徐放性LAの開発に多くの努力が払われてきました。

徐放性LAのリポソーム製剤

リポソームに関する一般的なアイデア

リポソームは、リン脂質ベースのナノメートルスケールの脂質小胞です[10]。リポソーム技術は、癌、感染症、および眼疾患などの疾患を治療するための薬物送達において長い間利用されてきた。脂質は、エステルまたはエーテル結合によって結合された親水性のヘッドと疎水性のテールを持っています[24]。リポソームは、脂質ユニットを二重層の形で凝集させ、親水性のヘッドを備えた水性シースとコアを作成し、層内の疎水性テールをシールドすることによって生成されます。単純な超音波処理からより洗練されたドライスパイ技術まで、超音波処理、エマルジョン、ドライスプレー、フローフォーカシングの多様な組み合わせに基づいて革新的なアプローチが開発され、特性が改善されたリポソームが製造されています（図2）[24,25、 26、27、28]。薄膜水和は最も一般的に使用される製造技術の1つですが、マイクロ流体技術はスケールアップすることが期待されています[29]。薬物は、受動的負荷、能動的負荷、患者が使用する前の負荷、および二重エマルジョンを含むさまざまな方法で閉じ込めることができます（図3）。最後に、薬物は、薬物の親水性に応じて、水性コア内または脂質層間で運ばれます（図4a）。この寛大な適合性により、リポソームはさまざまな薬物を送達する能力があります[24]。

リポソームを製造する古典的な技術。 a リポソームの基本的な製造技術。 b 制作ワークフローのデモンストレーション

さまざまな薬物負荷経路

異なるリポソームの構造的特徴。 a リポソーム中の薬物分布。 b 単層リポソーム。 c マルチラメラリポソーム。 d 多小胞リポソーム。 e DepoFoamテクニックのデモンストレーション

安定した効果的な徐放性システムを構築する際には、いくつかの要因を考慮する必要があります。脂質組成は、リポソームを設計するための基本的かつ極めて重要な要素です。まず第一に、安定したサスペンションシステムが保証されるべきであり、それは凝集と融合が起こらないことを意味します。構成は最初の属性です。表面電荷と静電力は、リポソームが互いに反発して凝集を回避するのに役立ちます[30]。ただし、浮遊環境は表面電荷を中和して凝集を誘発する可能性があります。 1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-リン酸（DPPA）と1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-（1'-rac-グリセロール）（DSPG）は、ホスファチジルセリンに属する2つの負に帯電した脂質です。 、カルシウムおよびマグネシウムカチオンに遭遇すると凝集する傾向があります[31]。したがって、負に帯電した脂質の割合が高いリポソームは、二価陽イオンを添加すると凝集する傾向が高くなります。これは、リポソーム懸濁液中の脂質の割合と陽イオン濃度を決定するのに役立ちます。決定された成分では、粒子サイズは凝集のもう1つの属性です。より大きな粒子は、正味の電荷にもかかわらず凝集する可能性が高くなります[30]。イオン成分に加えて、別の環境要因は温度です。低温はリポソームをより近くに置き、凝集を誘発します。保管には、転移温度よりわずかに高い温度をお勧めします[30、32]。凝集を回避するための別の戦略は、ポリエチレングリコール（PEG）でコーティングすることにより、リポソームが互いに相互作用するのを防ぐことです。この親水性分子は、凝集を防ぐだけでなく、表面修飾の選択肢を広げるために、シースとして機能することができます[33]。この考えに基づいて、インスリンとデキストラン、およびPEG化ボラ両親媒性物質の添加などの保護を最適化するための改善が行われました[34、35]。静電力がない場合に水和反発力が存在するため、融合には凝集に比べて発生することが少ないより多くの引力が必要です[31]。そして、この形態の反発力は、ホスファチジルコリンの割合を増やすことによって強化することができます[30、31]。

徐放性に関しては、不飽和脂質テール、より長鎖脂質、およびエーテルリンカーの比率が低下すると、リポソームの安定性が促進され、放出が遅くなる可能性があります。コレステロールを挿入し、PEGなどの分子で装飾することで、リポソームを安定化させることもできます。リポソームは、レビューの後半で説明するように、ハイブリッドとして分類できます。これらの修飾は、リポソームの流動性と生分解を減少させます。表面電荷と粒子サイズは、もう2つの考慮事項です。中性電荷および小さいサイズのリポソームは、よりゆっくりと除去されます[24、36]。オクタノール/バッファー分配係数は、リポソームが生理学的環境に入るときの薬物の分布を示す活性物質の特性であり、放出パターンも決定します。オクタノール/バッファー分配係数が高いブピバカインのような薬物は、簡単に放出されます[16、36]。

成分は、リポソームの物理化学的特性に影響を与えるだけでなく、組織特異性などの生理学的特性にも影響を及ぼします。リポソームが血液循環に入るとき、マクロファージによる食作用が主要なクリアランス経路です。ただし、細網内皮系（RES）のマクロファージによる異なる認識は、脂質組成、粒子サイズ、および表面電荷が重要な決定要因であるオプソニン作用プロセスが異なるために発生します[37、38]。たとえば、主にコレステロールによって決定される補体系の活性化は、肝臓の門脈領域周辺のクッパー細胞によって認識されますが、飽和リン脂質は、脾臓および骨髄のマクロファージによる認識を強化します[39]。より大きな直径（〜100 nm）の粒子は、クッパー細胞によって優先的に除去されます[37、38]。さらに、負に帯電したリポソームはクッパー細胞上のスカベンジャー受容体によって選択的に認識されますが、中性リポソームはより緩慢です[38]。食作用は急速に起こりますが、細胞内プロセスは数時間から数ヶ月の範囲で遅く、RESの保持が長くなります[37、38]。この保持は、全身的な分布を妨げながら、RESをターゲットにするのに役立ちます。いくつかの戦略が開発されました。フィラミセルの形態は、リポソームと受容体の間の結合部位のアクセス可能性を制限する可能性があります。ソフトリポソームはマクロファージにはあまり好まれません。 PEG化とCD47修飾によるステルス戦略もリポソームを不動態化する可能性があります[40]。余分なリポソームによるマクロファージの飽和（RES遮断）は、薬物をロードしたリポソームの循環を延長するための代替手段です[41]。より積極的な方法で、一過性のマクロファージ枯渇はクロドロネートによって実行することができます。

マクロファージによるクリアランスから逃れた後、リポソームは良好な生体適合性と生体内分布を示します。血管系が高く、血液灌流が深く、血管孔が大きい組織の場合、リポソームが入る傾向が非常に高くなります。腫瘍組織は、上記のすべての特性を示します。異常な血管形成とリンパ排液により、リポソームは腫瘍組織に容易に侵入し、より長く留まることができます。これは、強化された透過性と保持（EPR）と呼ばれます[42、43]。さらに、より大きなサイズと正電荷を持つリポソームは、腫瘍の中心にある高い間質液圧を克服し、それを完全に浸透させることができます[42]。血液輸送および構造的利点による受動的標的化とは別に、表面修飾による能動的標的化は、腫瘍標的化のための上皮成長因子受容体（EGFR）-リガンドおよび血管内皮増殖因子（VEGF）-リガンドなどの選択性を最適化するためにも広く使用されています。 BBB浸透のためのトランスフェリンリガンドおよびスフィンゴミエリン[42、44、45]。

多小胞リポソーム

脂質小胞の異なるパッキングも、薬物放出を延長するのに役立ちます。通常、リポソームは同心であり、脂質膜はマルチラメラまたはユニラメラの方法で詰め込まれています（図4b、c）[16]。したがって、内部脂質膜の崩壊は、薬物の薬物蓄積および外層の破壊後の急速な放出につながる[46]。この状況では、徐放を達成することはできません。多小胞リポソームは非同心であり、小胞は外側から互いに密に詰まっています（図4d）。 DepoFoamテクノロジーとも呼ばれるダブルエマルジョンは、多小胞リポソームの製造に使用されます（図4e）。多胞構造に関しては、少なくとも1つの中性脂質（トリグリセリド）と1つの両親媒性脂質（リン脂質）を選択する必要があります。トリグリセリドの割合は、特定の範囲内の薬物負荷効率に関連しています[46、47]。それは、最も外側の小胞の段階的な分解を通してより長い放出を達成します。マルチベシクル構造は、バースト放出を回避するために外部環境から外部ベシクルによって分離された内部ベシクルの再配置中に残ります[46、48]。多小胞リポソームは、放出期間において大きな優位性を示し、血管内経路を介した単層および多層リポソームによる数時間から数日と比較して、非血管投与を介して数日から数週間にわたって薬物を放出することができる[46、49]。

追加の利点

他のカプセル化担体と比較して、リポソームは、LAを送達するときに追加の利点を有する可能性があります。すべての人に知られているように、脂質エマルジョン療法はLAの全身毒性に対処する効果を示しており、LAの毒性の蘇生ガイドラインに追加されています[50]。考えられるメカニズムには、Na _v からのLAの解放が含まれます。 心筋細胞のチャネル、LAの貯蔵（脂肪酸）、解毒（肝臓）および排泄器官（腎臓）への分配と再分配、追加のエネルギーの提供、および心拍出量を強化するためのCaチャネルの増強[51、52]。リポソームは侵食と分解によってブピバカインを放出すると想定されていますが、脂質膜を介した同時拡散が起こり、リポソームの完全性を維持することができます[16、53、54]。薬物がほぼ完全にinvitroで放出された後でも、リポソームの大部分がその多小胞構造を保持できることを発見した研究があり、拡散が支配的である可能性があることを示しています[46、55]。さらに、超音波によって誘発される細孔形成は、リポソームのサイズと構造を変化させないようにするのに役立ちます[56]。したがって、ブピバカインは脂質の保護を伴うリポソームの形で毒性の低下を示す可能性があると仮定することができます。このメリットを確認して最大化するには、さらなる調査と設計製造が必要です。

リポソームは、優れた生体適合性と親油性のために、脳に向けられた薬物送達に使用されてきました[57、58]。 BBBを介した浸透を仲介するいくつかのメカニズムがあります。受容体または吸収によって媒介されるトランスサイトーシスは、BBBを通過するための主要な経路です[45]。吸収は、主にリポソームと負に帯電した細胞膜の間の静電引力によって決定されます[45]。親油性薬物を含む単層リポソームのように、リポソームが十分に小さい場合、受動拡散が起こる可能性があります。修飾はまた、脳に向けられた薬物送達を促進するためにリガンド-受容体結合を強化するように設計されています[57]。したがって、負の正味電荷やBBB特異的リガンドの欠如などの逆の設計は、脳への浸透を防ぎ、安全性を高めるのに役立ちます。

EXPAREL-最初のリポソームLA承認済み

EXPAREL（Pacira Pharmaceuticals、Parsippany、New Jersey、USA）は、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された唯一の徐放性リポソームLAです。リポソーム懸濁液は、中性脂質に属するトリカプリリン、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-（1-グリセロール）、1,2-ジルコイルホスファチジルコリンを含む両親媒性脂質を用いたDepoFoam技術によって製造されます。コレステロール[47、49]。 2011年に承認された創傷浸潤、2018年の斜角筋間腕神経叢ブロックなど、限られた臨床状況で合法的に許可されています。72時間までの長期放出と鎮痛効果を達成できます[5]。

無料のLA注射、ペインポンプ、硬膜外鎮痛、患者管理鎮痛（PCA）などの従来の鎮痛レジメンと比較して、EAPARELは、創傷浸潤を介して使用した場合に、その非劣性鎮痛効力を示しました。ラベル上の適応症に加えて、EXPARELは、肋間神経ブロック、横腹部面（TAP）ブロック、衛星神経節ブロックなどの他の鎮痛経路でも有望な役割を示しています（表2）。しかし、創傷浸潤に関するEXPARELの鎮痛効力について否定的な結果を示す研究があります。これらの研究は、明確な痛みの強さの手術においても、痛みの評価の時点においても異なります。これは、12時間などの比較的早い時期です。整形外科手術は通常、患者に激しい痛みを引き起こします。したがって、EXPARELによる単一の創傷浸潤は、痛みを制御するには不十分な場合があります。プレーンブピバカインと比較して、EXPARELは最初に適切なブピバカインを放出しない可能性があり、より良い鎮痛を達成するために追加で遊離LAと同時投与することはできません（表3）。したがって、EXPARELの鎮痛効果は、手術の種類、痛みの強さ、および予想される鎮痛の開始に依存する可能性があります。

鎮痛に関する論争にもかかわらず、EXPARELの投与経路は、カテーテル挿入、神経ブロック、および硬膜外鎮痛と比較して、より単純で安全です[62、75、76]。動物モデルでは、EXPARELは、くも膜下/くも膜下注射後に神経毒性（ニューロン濃度の低下または脱髄）を誘発しません[77,78,79]。しかし、注射部位周辺のEXPAREL誘発性局所炎症は、従来のブピバカインHClと比較して高いですが、生理食塩水と同様です[78]。全体として、EXPARELは遊離ブピバカインと同様の毒性を示します[80,81,82,83]。 EXPARELを使用した医療費は、硬膜外鎮痛[63、84]および連続ポンプ[60]と比較してさらに減少しますが、費用は単純なLA注射[85,86,87,88]よりも高くなります。したがって、EXPARELの利用には、さまざまな手術で予想される鎮痛のさまざまな要件や費用対効果など、包括的な考慮が必要です。

注意

EXPARELには、脂質層の流動性と再配列のために、アプリケーションに明らかな制限があります。リポソーム中のブピバカインの置換により、特に20分以内に遊離LAを追加使用したブピバカインの急速な放出が起こります[89]。この状況では、局所麻酔の全身毒性（LAST）の発生率が劇的に増加します。リドカインは特にDepoFoamに対してより強い親和性を示し、20分以内にEXPARELと同時投与すると、リドカインとブピバカインの両方の全身曝露が増加します。ただし、バースト放出のリスクは、交換だけでなく、使用したLAおよび血管収縮剤の血管作用、および希釈/混合作用によるものです。したがって、20分を超える時間は、EXPARELと無料のLAの両方の安全なレベルを保証します[90]。ブピバカインHClに関しては、安全で持続的な放出を保証するために、EXPARELとの混合物を1：2未満の比率にすることができます[5、49]。鎮痛は学際的な協力であるため、EXPARELの投与には細心の注意を払う必要があります。さらに、すべてのリポソーム製品には、「棚にある」不安定であると説明される保管上の問題があります。脂質は、長期間の保管で有害な代謝物に分解されます。過剰なリゾ脂質やその他の脂質の破片は赤血球に結合し、致命的な溶血を引き起こします。キトサンまたはアルギン酸塩でコーティングされていると、リポソームが安定し、保存期間が最大2年に延長されるため、この問題を克服できる可能性があります[24、36]。

その他のインスピレーション

リポソームブピバカインの鎮痛効果を改善するために、他の点からの努力も取られています。クリストファー・ウェルドン他特定のサイズを10分の1に縮小することで細胞とリポソームのブピバカインの相互作用を増加させ、その局所保持を延長し、Bierブロックの通常のリポソームブピバカインと比較してより長い麻酔と同様の安全性を実現しました[91]。 Changyou Zhanと彼の同僚は、金ナノロッドとリポソームを組み合わせて、光トリガー麻酔を実現しました。この光反応性システムは、必要な近赤外光の単回照射を最小限に抑え、十分な安全性を示します。さらに重要なことに、それはオンデマンドで繰り返される局所麻酔を達成し、それにより疼痛管理がより個別化され、正確になります[92]。あるいは、LAと脂質の相互作用を強化し、LAが異なる脂質と異なる親和性を持っているという証拠[93]、およびリポソームをアルギン酸塩でカプセル化して間葉系間質細胞の抗炎症反応を強化する[94]と、徐放性がさらに改善され、臨床的要求。

徐放性LAのポリマー製剤

高分子DDSに関する基本的な知識

ポリマーは、何千もの繰り返し単位（モノマー）からなる高分子です。ファンデルワールス力と水素結合が重要な役割を果たすリポソームとは異なり、ポリマーは共有結合によって形成され、棚だけでなく、遊離LAと同時投与した場合にも安定性が向上します。生体適合性および生分解性ポリマーの大規模なグループは、天然だけでなく合成の徐放性材料の製造に使用されてきました。アミドLAとエステルLAの異なる化学的性質を考慮すると、対応するローディング方法を使用して、ローディング効率（静電相互作用、共有結合、およびカプセル化）を最適化できます[8]。さらに、ナノ粒子、ナノカプセル、ナノゲル、ナノフィルム、ナノファイバーなどの柔軟な形態は、注射、ドレッシング、またはフィルムが必要な場合に、実際に高分子DDSの用途を拡大します[7、8]。さらに、構造の変更により、周術期の痛みの日数、慢性の痛みの週数、LAの有効性を高めるための第2の薬剤との同時送達など、ポリマーDDSの調整可能な放出プロファイルが強化されます[7]。

最も使用されている合成ポリマーの中にはポリエステルがあります。このカテゴリーには、ポリ（l-ラクチド）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸-co-グリコール酸）、およびポリ（e-カプロラクトン）が含まれます[95]。代謝物は通常、二酸化炭素や水などの小分子であり、安全にリサイクルまたは排泄することができます[96]。一方、製造技術は、ダブル/シングルエマルジョン、沈殿、噴霧乾燥などの従来の技術から、非湿潤テンプレート（PRINT）でのマイクロ流体プラットフォーム、押し出し、粒子複製へと大きく進化しました（図5a–g）。エレクトロスピニングなどの新しい技術も開発されており、配合と送達に柔軟性を持たせることができます（図5h）[95、96]。

ポリマーソームの古典的な技術。 a シングルエマルジョン。 b ダブルエマルジョン。 c ナノ沈殿。 d 噴霧乾燥。 e マイクロフルイディクス。 f 押出乳化。 g 非湿潤テンプレートでの粒子複製（PRINT）。 h エレクトロスピニング

別の製造方法である自己組織化があります。これはドラッグデリバリーでは広く利用されていませんが、DDSの将来の道を切り開く可能性があります。自己組織化は、水性環境で両親媒性ポリマー-エージェントコポリマーのミセルに自発的に組織化することにより、他の製造手順とは異なります。したがって、それは単純さ、高効率、および良好な水分散性を示します[97、98]。コポリマーは、ワンポット多成分反応（ホルムアルデヒドによって結合される二級アミドと活性水素化合物の間のマニッシュ反応）[97、99]、超分子反応（シクロデキストリンなどのホスト-ゲスト相互作用）などのさまざまな反応によって形成できます。およびアダマンチン）[100、101]、エステル化および開環反応[102,103,104]、チオール-インクリック反応[105]、およびコポリマーの後修飾[106]。この技術は、最近、主に蛍光ポリマー粒子で使用され、蛍光消光から保護し、凝集によって誘発される発光を実現しますが、多様な反応と相互作用により、さまざまな疎水性薬物が応答性ポリマー（特に有機ポリマー）を見つけて自己組織化することが可能になりますミセル[107、108]。たとえば、アミドLAの2級アミドは、マニッシュ反応によってポリマーと反応する活性部分として使用できます。あるいは、薬物を共重合体に吸収させて、イメージングと治療を同時に行うこともできます[101]。疎水性薬物はミセルのコアにカプセル化されているため、LAのアルカリ性環境など、薬効に適した内部環境を提供できます。一方、優れた細胞取り込み挙動は、LAなどの細胞内ドメインを標的とする薬物を増強する可能性があります[97、100、105]。さらに、反応は通常、触媒を含まない/単純なもの（マイクロ波や超音波など）[109、110]、溶媒経済的、実験条件が穏やかで時間の節約になり、将来の大量生産に力を与えます[97、105 ]。

高分子DDSは、いくつかの経路で活性剤を放出します。最初に水がポリマーに流入すると、対流によって浸透力が発生し、薬物が排出されます。それでも、水性環境で形成された細孔を介した拡散が主要な方法です。イオン化されたLAなどの親水性薬物が漏れ出すのを助けます。逆に、疎水性薬物は直接拡散する可能性があります。 At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].

Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].

Diverse Morphology and Applications

Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].

In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].

Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].

Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.

Lipid-Polymer Hybrid Carriers of Local Anesthetic

Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].

There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].

Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].

The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].

Future Perspectives

Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.

結論

LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.

データと資料の可用性

該当なし。

略語

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

DDSs:

Drug delivery systems

DPPA:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate

DSPG：

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)

EGFR:

Epidermal growth factor receptor

EPR：

強化された透過性と保持力

FDA：

American Food and Drug Administration

LAs:

Local anesthetics

LAST:

Local anesthesia systemic toxicity

PCA:

Patient controlled analgesia

PEG：

ポリエチレングリコール

PRINT:

Particle replication in nonwetting template

RES:

Reticuloendothelial system

TAP:

Transversus abdominis plane

VEGF：

血管内皮増殖因子