ナノ構造持続放出型局所麻酔薬：革新と臨床的インパクト

概要

持続放出型局所麻酔薬（LA）は、鎮痛効果の向上と局所麻酔薬の有害事象の軽減という有望な役割から、注目を集めています。リポソームやポリマーソームなどのナノ構造キャリアは、持続放出の要求に最適に応えるものであり、数十年にわたり薬物送達システム（DDS）として利用され、持続放出において満足のいく結果を示してきました。成熟したリポソーム技術に基づき、ブピバカインを封入した初の承認済みリポソーム製剤であるエクスパレル（EXPAREL）が、持続放出製剤として成功を収めています。同時に、ポリマーソームはリポソームに対する補完的な特性を備えており、ハイブリッドキャリアの出現を促しています。本稿では、リポソーム系と高分子系を主流とするナノ構造持続放出型局所麻酔薬に関する最近の研究成果を総説します。さらに、継続的な最適化により、DDSは単なる輸送機能を超え、特異性や応答性といった特性を持つようになりつつあります。近い将来、標的送達と制御放出の特性を実現し、多様な鎮痛ニーズを満たすことが期待されます。

はじめに

疼痛は、身体的・精神的健康における重要性から、1996年以来「第5のバイタルサイン」と見なされてきました[1]。従来の疼痛管理におけるオピオイド危機に対処するため、マルチモーダル鎮痛の概念が導入されました。局所麻酔薬（LA）は、マルチモーダル療法において最も頻繁に使用され、最も安全な鎮痛薬の一つです[2, 3]。しかし、作用持続時間が限られる（24時間未満）ことと潜在的な毒性（心毒性と中枢神経障害）がその適用を制限し、副作用と持続的鎮痛の両立が急務となっています[4-6]。使い捨てカテーテルとポンプを用いてLAの作用時間を延長することは可能ですが、カテーテルの逸脱、感染、手技時の外傷といったリスクが存在します。また、カテーテル留置は労力と時間を要します[5]。持続放出型LAは、これらの欠点を補うものです。単回投与（通常は全身麻酔を必要としない注射で、低侵襲かつ特殊な器具を必要としない）で安全な用量を持続的に放出し、全身毒性を最小限に抑えながら、侵害受容ブロックの持続時間を延長できます。

マクロスケールのDDSと比較して、ナノスケールDDSはナノ構造の生体環境により適合し、細胞内浸透性、生物学的利用能、保持時間の向上をもたらします[4]。製造技術の進歩により、ナノスケールDDSは持続放出において顕著な成功を収め、薬物封入効率の向上、優れた生体適合性（筋毒性や神経毒性などの許容範囲内の局所炎症）、生分解性（封入薬物の枯渇と類似した分解速度、完全な消失の保証）を示しています[7-9]。さらに、調整可能で差別化された放出プロファイル（柔軟な持続時間、調節可能な鎮痛強度、特定の修飾による制御された標的放出）が設計され、多様な要求に応えています[7, 8]。また、現在では多様な材料が選択可能となり、ナノスケールDDSのコストを大幅に削減し、応用範囲を拡大しています[7]。

しかし、ナノスケールDDSには、表面積対体積比の高さによるバーストリリース、リポソームの保存安定性の悪さ、合成高分子による不適格な異物反応などの欠点が残っています[4]。これらは、ナノスケールDDSの更なる最適化への努力を惹きつけています。ここでは、ナノ構造持続放出型LAの最先端製剤をいくつか要約します。最も一般的な形態はナノ粒子ですが、ナノ構造ゲル、ニオソーム、フィルム、ロッドも利用可能です[8, 10, 11]。合成技術、放出プロファイル、鎮痛効果、安全性について提供・比較し、将来の設計開発の助けとします。

局所麻酔薬はどのように作用するか？

鎮痛メカニズムと物理化学的性質

末梢神経は、疼痛伝達過程において疼痛刺激を知覚する最初のステーションです[12]。より制御が困難な下流の反応や神経可塑性の不適応的変化を阻止するため、疼痛を最初の段階で抑制することは合理的です[13]。したがって、LAは理想的な選択肢となります。LAは、電位依存性Na⁺チャネルの細胞内ドメインに結合し、Na⁺流入を阻害することで、脱分極をブロックします[14]（図1a, b）。

LAは3つの化学基で構成されます：親水性アミノ基（主に第三級アミン）、疎水性ベンゼン環、アミドまたはエステルであるリンカーで、これによりLAの分類が決まります（図1c）。アミド型LAが最も一般的に使用され、ブピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、メピバカインなどが含まれます。エステル型LAにはクロロプロカイン、プロカイン、テトラカインがあります[14, 15]。発現速度、効力、持続時間といった薬物動態は、その物理化学的性質によって大きく決まります。ニューロン膜透過性は発現の決定的因子であり、帯電LAと非帯電LAの平衡に影響されます。pKaが細胞外pHに近いほど、より多くの非帯電LAが形成され、ニューロン内に拡散して効果を発揮します。効力（鎮痛効能）は脂溶性の結果であり、分配係数で定量化できます。持続時間はタンパク質結合親和性の代表であり、遊離LAが代謝される際に貯蔵庫を形成します。総じて、エステル型LAは生理学的に類似したpKaにより比較的速い発現を示しますが、加水分解されやすく体内でのタンパク質親和性が低いため持続時間は短いのに対し、ブピバカインは長いアルキル鎖を持つため最も長い作用持続時間を示します[14, 16]（表1）。

全身毒性

効果を決定する物性は、全身毒性とも関連しています。血液脳関門（BBB）が存在するにもかかわらず、適切な分子量、pKa、良好な脂溶性を持つLAは中枢神経系（CNS）に容易に移行します。分子量が低く、高い脂溶性、適切なpKaを持つリドカインやプロカインなどのLAは、脊髄脳脊髄液中の濃度が血漿薬物濃度と並行して急速に変化します[19]。LAとNa_vチャネルの結合は非排他的であるため、LAが偶然心血管系に漏れると、電位依存性チャネル（Na, K, Ca）の活性が高く血流の豊富な心臓や脳などの臓器が優先的に攻撃され、臓器機能不全を引き起こします[20, 21]。脆弱な臓器の興奮伝導阻害に加え、ミトコンドリア機能不全とアポトーシスによるエネルギー枯渇も寄与します[15, 22]。

したがって、全身毒性は細胞外薬物濃度、細胞膜透過性、誘発される毒性反応の結果であり、これはキニジン誘導体QX-314がリドカインよりも重篤なCNS毒性を示す理由を説明できます。QX-314はBBBと細胞膜への透過が遅いにもかかわらずです[23]。中枢神経症状（痙攣、発作）はより一般的ですが比較的制御しやすいのに対し、伝導障害、不整脈、収縮機能不全などの心機能障害は致死的となり得ます[6, 15]。LAの鎮痛効果を延長しつつ有害事象を防ぐため、持続放出型LAの開発に多くの努力が注がれてきました。

持続放出型局所麻酔薬のリポソーム製剤

リポソームの一般的概念

リポソームはリン脂質ベースのナノメートルスケールの脂質小胞です[10]。リポソーム技術は、がん、感染症、眼疾患などの治療における薬物送達に長年利用されてきました。脂質は親水性ヘッドと疎水性テールを持ち、エステル結合またはエーテル結合で連結されています[24]。リポソームは脂質単位が二重層状に凝集することで形成され、親水性ヘッドが水性の外殻とコアを形成し、疎水性テールを層内に遮蔽します。単純な超音波処理からより高度なドライスプレー法まで、超音波、乳化、ドライスプレー、フローフォーカシングの多様な組み合わせに基づき、改良された特性を持つリポソームを製造する革新的手法が開発されてきました（図2）[24-28]。薄膜水和法は最も一般的な製造技術の一つであり、マイクロ流体技術はスケールアップに有望です[29]。薬物は、受動的封入、能動的封入、使用直前封入、二重乳化法など様々な方法で封入可能です（図3）。最終的に、薬物の親水性に応じて水性コアまたは脂質二重層間に担持されます（図4a）。この幅広い適合性により、リポソームは多様な薬物の送達に適しています[24]。

安定で効果的な制御放出システムを構築する際には、いくつかの因子を考慮すべきです。脂質組成はリポソーム設計の基本かつ極めて重要な因子です。まず、凝集や融合が起こらない安定した懸濁系を保証する必要があります。組成は第一の属性です。表面電荷と静電気力はリポソーム同士の反発を助け、凝集を防ぎます[30]。しかし、懸濁環境は表面電荷を中和し凝集を誘導する可能性があります。1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-リン酸（DPPA）と1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1'-ラック-グリセロール)（DSPG）はホスファチジルセリンに属する2つの負電荷脂質であり、カルシウムやマグネシウムなどの二価陽イオンと遭遇すると凝集しやすくなります[31]。したがって、負電荷脂質の割合が高いリポソームは、二価陽イオンの添加により凝集しやすくなり、これはリポソーム懸濁液中の脂質比率と陽イオン濃度の決定に役立ちます。成分が決まれば、粒子径は凝集に関わるもう一つの属性です。より大きな粒子は正味電荷があっても凝集しやすくなります[30]。イオン成分以外の環境因子として温度があります。低温ではリポソームが接近し凝集を誘導します。相転移温度よりわずかに高い温度での保存が推奨されます[30, 32]。凝集を防ぐもう一つの戦略は、ポリエチレングリコール（PEG）でコーティングし、リポソーム同士の相互作用を防ぐことです。この親水性分子は鞘として働き、凝集防止だけでなく表面修飾の選択肢も広げます[33]。この考えを発展させ、インスリンやデキストランの添加、PEG化ボラアンフィフィルによる保護の最適化が図られています[34, 35]。融合にはより強い引力が必要であり、静電気力がなくても水和反発力が存在するため、凝集ほど一般的ではありません[31]。この反発力はホスファチジルコリンの割合を増やすことで強化できます[30, 31]。

制御放出の観点では、不飽和脂質テールの比率を下げ、長鎖脂質を用い、エーテル結合を採用することでリポソームの安定性を高め、放出を遅らせられます。コレステロールの挿入やPEGなどの分子による修飾もリポソームを安定化します（これらは後で述べるハイブリッド型に分類されます）。これらの修飾はリポソームの流動性と生分解性を低下させます。表面電荷と粒子径も重要な考慮事項です。中性電荷で小さな粒子のリポソームはよりゆっくりクリアランスされます[24, 36]。オクタノール/緩衝液分配係数は、リポソームが生理環境に入った際の薬物分布を示す活性物質の特性であり、放出パターンも決定します。ブピバカインのようにオクタノール/緩衝液分配係数が高い薬物は容易に放出されます[16, 36]。

成分はリポソームの物理化学的性質だけでなく、組織特異性などの生理学的特性にも影響します。リポソームが血液循環に入ると、マクロファージによる貪食が主なクリアランス経路となります。しかし、レチキュロ内皮系（RES）のマクロファージによる認識は、オプソニゼーション過程の違いにより異なり、脂質組成、粒子径、表面電荷が重要な決定因子となります[37, 38]。例えば、コレステロールによって主に決定される補体系の活性化は、肝門脈周囲のクッパー細胞によって認識され、飽和リン脂質は脾臓と骨髄のマクロファージによる認識を高めます[39]。直径約100nmの粒子はクッパー細胞によって優先的にクリアランスされます[37, 38]。さらに、負電荷リポソームはクッパー細胞のスカベンジャー受容体によって選択的に認識される一方、中性リポソームはより不活性です[38]。貪食は速やかに起こりますが、細胞内過程は数時間から数ヶ月と遅く、RES内での長期保持をもたらします[37, 38]。この保持はRESへの標的化を助ける一方、全身分布を妨げます。いくつかの戦略が開発されています。フィラミセル形態はリポソームと受容体間の結合部位へのアクセスを制限できます。柔らかいリポソームはマクロファージに好まれにくいです。PEG化やCD47修飾によるステルス戦略もリポソームを不活性化できます[40]。余分なリポソームによるマクロファージの飽和（RESブロッケード）は、薬物担持リポソームの循環を延長する代替手段です[41]。より積極的な方法として、クロドロネートによる一時的なマクロファージ除去が可能です。

マクロファージによるクリアランスを逃れた後、リポソームは良好な生体適合性と生体分布を示します。高血管化、豊富な血流、大きな血管孔を持つ組織には、リポソームが入りやすい傾向があります。腫瘍組織はこれらすべての特性を示します。異常な血管形成とリンパ管ドレナージにより、リポソームは腫瘍組織に容易に入り、長く留まることができます。これはEPR（enhanced permeability and retention）効果と呼ばれます[42, 43]。さらに、より大きなサイズと正電荷を持つリポソームは、腫瘍中心部の高い間質液圧を克服し、深部まで浸透できます[42]。血液輸送と構造的利点による受動的標的化に加え、表面修飾による能動的標的化も広く用いられ、選択性を最適化しています。例えば、上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドや血管内皮成長因子（VEGF）リガンドによる腫瘍標的化、トランスフェリンリガンドやスフィンゴミエリンによるBBB透過などです[42, 44, 45]。

多小胞リポソーム

脂質小胞の異なる詰め方も薬物放出の延長に寄与します。通常、リポソームは同心円状で、脂質膜が多層または単層に詰まっています（図4b, c）[16]。そのため、内部脂質膜の崩壊は薬物の蓄積と外層の破綻による急速な放出を招き、持続放出は達成できません[46]。多小胞リポソームは非同心円状で、小胞が外側から密に詰まっています（図4d）。二重乳化法、すなわちDepoFoam技術が多小胞リポソームの製造に用いられます（図4e）。多小胞構造には、中性脂質（トリグリセリド）と両親媒性脂質（リン脂質）が少なくとも一つずつ必要です。トリグリセリドの割合は一定範囲内で薬物封入効率に関連します[46, 47]。最外層の小胞が徐々に分解されることで、より長い放出が達成されます。多小胞構造は内部小胞の再配置時に維持され、外側の小胞によって外部環境から隔離されるためバーストリリースを防ぎます[46, 48]。多小胞リポソームは放出持続時間において大きな優位性を示し、非血管投与では数日から数週間薬物を放出できるのに対し、単層・多層リポソームは血管内投与で数時間から数日です[46, 49]。

追加的利点

他の封入キャリアと比較して、リポソームはLA送達において追加的利点を持つ可能性があります。周知の通り、脂質エマルジョン療法はLAの全身毒性への対処に効果を示し、LA毒性の蘇生ガイドラインに追加されています[50]. 潜在的メカニズムには、心筋細胞のNa_vチャネルからのLA放出、貯蔵庫（脂肪酸）、解毒（肝臓）、排泄器官（腎臓）への分配と再分布、追加エネルギーの供給、Caチャネルの増強による心拍出量の強化などが含まれます[51, 52]。リポソームは浸食と分解によりブピバカインを放出すると考えられていますが、脂質膜を通じた同時拡散も起こり、リポソームの完全性を維持できます[16, 53, 54]。薬物がin vitroでほぼ完全に放出された後でも、リポソームの大部分が多小胞構造を保持できるという研究結果があり、拡散が優勢である可能性が示唆されています[46, 55]。さらに、超音波誘起細孔形成はリポソームのサイズと構造を維持するのに役立ちます[56]。したがって、リポソーム形態では脂質の保護によりブピバカインの毒性が低下する可能性があります。この利点を確認し最大化するため、更なる研究と設計製造が必要です。

リポソームは、良好な生体適合性と脂溶性から脳標的薬物送達に用いられてきました[57, 58]。BBB透過にはいくつかのメカニズムがあります。受容体または吸収媒介性トランスサイトーシスがBBB透過の主要経路です[45]。吸収はリポソームと負電荷細胞膜間の静電気的引力によって大きく決まります[45]。リポソームが十分に小さい場合、疎水性薬物を内包する単層リポソームでは受動拡散が起こり得ます。リガンド-受容体結合を強化し脳標的送達を促進する修飾も設計されています[57]。したがって、負の正味電荷やBBB特異的リガンドの欠如といった逆設計は、脳移行を防ぎ安全性を高めるのに役立ちます。

EXPAREL：初の承認済みリポソーム製剤局所麻酔薬

EXPAREL（パシーラ・ファーマシューティカルズ、パーシパニー、ニュージャージー、米国）は、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された唯一の持続放出型リポソーム製剤局所麻酔薬です。リポソーム懸濁液は、中性脂質に属するトリカプリリンと、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-ラック-(1-グリセロール)、1,2-ジエルコイルホスファチジルコリン、コレステロールなどの両親媒性脂質を用いたDepoFoam技術で製造されます[47, 49]。限定された臨床状況での使用が合法的に認められており、創傷浸潤（2011年承認）と肩甲上腕神経叢ブロック（2018年承認）が含まれます。最大72時間の持続放出と鎮痛効果を達成できます[5]。

遊離LA注射、ペインポンプ、硬膜外鎮痛、患者自己調節鎮痛（PCA）などの従来の鎮痛レジメンと比較して、EXPARELは創傷浸潤使用時に非劣性の鎮痛効力を示しています。適応外使用として、肋間神経ブロック、腹横筋膜ブロック（TAPブロック）、星状神経節ブロックなどでも有望な役割を果たしています（表2）。しかし、創傷浸潤におけるEXPARELの鎮痛効力に否定的な結果を示す研究もあります。これらの研究は、異なる疼痛強度の手術や、比較的早期（12時間など）の疼痛評価時点が異なります。整形外科手術は通常激しい疼痛を引き起こすため、EXPAREL単独の創傷浸潤では疼痛制御が不十分な場合があります。遊離ブピバカインと比較して、EXPARELは初期に十分なブピバカインを放出しない可能性があり、追加の遊離LAと併用して更なる鎮痛を得ることもできません（表3）。したがって、EXPARELの鎮痛効果は手術の種類、疼痛強度、期待される鎮痛発現に依存する可能性があります。

鎮痛効果に議論があるにもかかわらず、EXPARELの投与経路はカテーテル挿入、神経ブロック、硬膜外鎮痛と比較してよりシンプルで安全です[62, 75, 76]。動物モデルでは、EXPARELは神経周囲/神経内またはくも膜下投与後、神経毒性（ニューロン濃度の低下や脱髄）を誘発しません[77-79]。しかし、EXPARELによる注射部位周囲の局所炎症は従来のブピバカイン塩酸塩より高いものの、生理食塩水と同程度です[78]。全体として、EXPARELは遊離ブピバカインと類似の毒性プロファイルを示します[80-83]。EXPAREL使用の医療コストは硬膜外鎮痛[63, 84]や持続ポンプ[60]より低いですが、遊離LA注射よりは高くなります[85-88]。したがって、EXPARELの使用には、手術ごとに異なる鎮痛要求と費用対効果を総合的に考慮する必要があります。

注意点

EXPARELには、脂質層の流動性と再配列による明確な使用制限があります。遊離LA、特に投与後20分以内の併用により、リポソーム内のブピバカインが置換され、急速な放出が起こります[89]。この状況では、局所麻酔薬全身毒性（LAST）の発生率が劇的に上昇します。リドカインは特にDepoFoamへの親和性が強く、EXPARELと20分以内に併用するとリドカインとブピバカインの両方の全身曝露が増大します。しかし、バーストリリースのリスクは置換だけでなく、LAや血管収縮薬の血管作用、希釈・混合効果にも起因します。したがって、20分以上の時間間隔はEXPARELと遊離LAの両方にとって安全なレベルを保証します[90]。ブピバカイン塩酸塩については、EXPARELとの混合比が1:2未満であれば安全かつ持続的な放出が保証されます[5, 49]。鎮痛は多職種連携であるため、EXPAREL投与には細心の注意を払うべきです。また、すべてのリポソーム製品には「棚上での不安定性」という保存問題があります。長期保存中に脂質が有害代謝産物に分解されます。過剰なリゾ脂質やその他の脂質デブリが赤血球と結合し、致死的な溶血を引き起こす可能性があります。キトサンやアルギン酸でコーティングすることでリポソームを安定化し、保存期間を2年まで延長できる可能性があります[24, 36]。

更なる着想

リポソーム製剤ブピバカインの鎮痛効力を改善するため、他の視点からの努力もなされています。Christopher Weldonらは、粒子径を10分の1に減らすことで細胞-リポソーム製剤ブピバカイン相互作用を高め、領域内保持を延長し、通常のリポソーム製剤ブピバカインと比較してビアブロックにおいてより長い麻酔と同等の安全性を達成しました[91]。Changyou Zhanらは、金ナノロッドとリポソームを組み合わせ、光誘発性麻酔を実現しました。この光応答性システムは、必要な近赤外光単回照射量を最小限に抑え、満足のいく安全性を示します。より重要なのは、オンデマンドかつ反復可能な領域麻酔を実現し、疼痛管理をより個別化・精密化できる点です[92]。あるいは、LAと脂質の相互作用を強化すること（LAが異なる脂質に異なる親和性を持つというエビデンスに基づく）[93]、間葉系間質細胞の抗炎症反応を高めるためリポソームをアルギン酸でカプセル化すること[94]などが、更なる制御放出の改善と多様な臨床ニーズへの対応につながる可能性があります。

持続放出型局所麻酔薬の高分子製剤

高分子DDSの基礎知識

高分子は数千の繰り返し単位（モノマー）からなる巨大分子です。リポソームではファンデルワールス力と水素結合が重要な役割を果たしますが、高分子は共有結合で形成されるため、棚上での安定性だけでなく、遊離LAとの併用時にも優れた安定性を示します。天然・合成を問わず、生体適合性と生分解性を備えた大規模な高分子群が持続放出材料の製造に使用されています。アミド型とエステル型LAの異なる化学的性質を考慮し、対応する封入法（静電相互作用、共有結合、カプセル化）を用いて封入効率を最適化できます[8]。さらに、ナノ粒子、ナノカプセル、ナノゲル、ナノフィルム、ナノファイバーといった柔軟な形態が、注射、ドレッシング、フィルムが必要な場合に高分子DDSの実用的応用を拡大します[7, 8]。また、構造修飾により、高分子DDSに調整可能な放出プロファイルを付与できます：術後疼痛向けの数日間、慢性疼痛向けの数週間、第二の薬物との共送達によるLA効力の増強など[7]。

最も使用される合成高分子にはポリエステル類があります。このカテゴリにはポリ(L-乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(ε-カプロラクトン)が含まれます[95]。代謝産物は通常、二酸化炭素と水などの小分子であり、安全にリサイクルまたは排泄可能です[96]。一方、製造技術は従来の二重/単一乳化法、沈殿法、スプレー乾燥法から、マイクロ流体プラットフォーム、押出し、非濡れテンプレートでの粒子複製（PRINT）へと大きく進化しました（図5a-g）。電気紡糸法などの新規技術も開発され、製剤と送達の柔軟性を可能にしています（図5h）[95, 96]。

もう一つの製造法である自己組織化は、薬物送達への広範な利用はされていませんが、DDSの将来の道を照らす可能性があります。自己組織化は、両親媒性高分子-薬物共重合体が水性環境でミセルへ自発的に組織化する点で他の製造手順と異なります。したがって、シンプルさ、高効率、良好な水分散性を示します[97, 98]。共重合体は、一括多成分反応（第二級アミドと活性水素化合物がホルムアルデヒドで連結されるマンニッヒ反応）[97, 99]、超分子反応（ホスト-ゲスト相互作用、シクロデキストリンとアダマンタンなど）[100, 101]、エステル化と開環反応[102-104]、チオール-インクリック反応[105]、共重合体の後修飾[106]など、多様な反応で形成可能です。この技術は主に蛍光性高分子粒子に用いられ、蛍光消光からの保護と凝集誘起発光の達成に役立ってきましたが、多様な反応と相互作用により、異なる疎水性薬物が応答性高分子（特に有機高分子）を見つけ、ミセルへ自己組織化することが可能になります[107, 108]。例えば、アミド型LAの第二級アミドを活性部位としてマンニッヒ反応で高分子と反応させることができます。あるいは、薬物を共重合体に吸収させ、同時イメージングと治療を実現できます[101]。疎水性薬物がミセルのコアに封入されるため、LAに適したアルカリ性環境など、薬物効力に適した内部環境を提供できます。さらに、優れた細胞取り込み挙動は、LAのような細胞内ドメインを標的とする薬物の効果を高める可能性があります[97, 100, 105]。また、反応は通常触媒フリー/シンプル（マイクロ波、超音波など）[109, 110]、溶媒節約型、実験条件が穏やか、時間短縮型であり、将来的な大量生産を可能にします[97, 105]。

高分子DDSは複数の経路で活性物質を放出します。最初に水が高分子内に流入すると、対流による浸透圧が薬物を押し出します。しかし、水性環境で形成される細孔を通じた拡散が主要な経路です。これはイオン化LAのような親水性薬物の漏出を助けます。逆に、疎水性薬物は直接拡散します。典型的な三相放出プロファイルの最終段階では、高分子の浸食が支配的になります[111, 112]。

リポソームと同様に、ポリマーソームもRESクリアランスという課題に直面します。形態修飾、ステルス戦略、RESブロッケード、マクロファージ除去も適用可能です[40, 113-115]。さらに、EPR効果が腫瘍標的化を促進し、補助的な表面修飾が組織特異性を助けます[43, 116]。ポリマーソームは有意な全身炎症を誘発せず、ヒアルロン酸やラミニンなどの天然高分子、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)やポリウレタンなどの負電荷合成高分子は全身炎症反応を軽減できます[117-119]。また、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドとポリスチレンは神経毒性を軽減すると報告されています[120, 121]。

多様な形態と応用

粒子は高分子DDSの一般的な形態です。高分子粒子は一般的にナノスフィアとナノカプセルの2カテゴリに分類されます。ナノスフィアは均一分散系であり、ナノカプセルは高分子空洞に薬物を埋め込んだ構造です[95]。初期の研究では、封入効率（<60%）と放出持続時間（<30時間）が低いナノ粒子が作製されました[122, 123]。技術の洗練により、薬物封入効率はほぼ90%に達し[124-126]、最高で93.3%という結果も報告されています[127]。in vitro放出は最大35日間に達します[128]。もう一つの利用可能な形態はナノファイバーで、電気紡糸法で製造されます。電気紡糸法は薬物送達に広く応用されていますが、LAへの応用は限られています。ブピバカイン封入糸を電気紡糸法で作製した研究が一つあり、持続放出（12日以上）で満足のいく結果を得ており、ラット皮膚創傷モデルで1日目から9日目まで有意な鎮痛が認められました[129]。高分子担持体では薬物が物理的に封入されるのが一般的ですが、高分子-薬物共役では薬物が共有結合で高分子に結合し、薬物封入容量を高め、放出をさらに延長します[130]。固体形態以外にも、ゲルなどの非晶質形態はより汎用性と可塑性を示します。Daryl Sivakumaranらの研究では60日間の放出が見られました（表4）[134]。一方、Haibo Quらの研究ではLAの60%以上の急速なバーストリリースが観察されました（表4）[135]。

放出を知能化するため、構造変化、体積相転移、ゾル-ゲル転移が必要な状況では応答性材料が用いられます[137]。外傷時に起こる主要かつ初期のプロセスは炎症反応です。これに伴いpHと温度の変化が生じます。したがって、pHと温度はLA送達で一般的に用いられる刺激です。Todd Hoareらの研究では、熱凝集により熱応答性ナノゲルの領域内蓄積を制御できますが、凝集後のより大きな沈殿物がより重度の局所炎症を誘発しました（表5）[139]。Teresa Alejoらは、順次熱パルスを用いてナノ粒子の崩壊を誘発し、時空間的に深部放出を促進しました（表5）[138]。pH応答性高分子（メタクリル酸-エチルアクリレート）は、Jeremy P.K. Tanによって用いられ、pH低下に伴うプロカイン塩酸塩の放出減少を達成しました（表5）[140]。

刺激応答性の利点があるにもかかわらず、pHと温度応答性高分子は治療薬を精密に局在化するには十分ではありません。さらに、酸性環境と高温は害をもたらす可能性があります。したがって、害を与えずに治療薬を精密に調節できる刺激が求められます。LA送達への応用例はまだありませんが、無害な特性を持つ超音波応答性ナノ粒子が腫瘍標的化とイメージングにおいて精密な局在化を示しています[141, 142]。しかし、超音波信号は空気減衰と骨構造の影響を受けます。磁気応答性ナノ粒子は、空気で満たされた呼吸器系や頭蓋骨で覆われた中枢神経系など、より広範な応用を示します[143]。さらに、磁気応答性ナノ粒子は組織の深さの制約なく、活性物質を空間的・時間的に局在化できます[143]。一般的に、磁気応答の基盤となるメカニズムは磁気変形、磁気誘導、磁気誘起熱の3つです[144, 145]。アルギン酸ベースのフェロゲルは磁気刺激で細孔形成を起こします[146]。対照的に、キトサンベースのナノ粒子は磁場で生じる熱の助けを借りて細孔形成を起こします[147, 148]。周囲組織への熱ダメージを減らすため、Wei Chenらは熱産生コアを埋め込み熱ダメージを防ぐコア-シェル構造を作製しました[143]。誘導機能はナノ粒子の長距離移動と生体バリア透過を助けます[149]。前述のメカニズムの組み合わせは相乗効果を生み出せます[150]。

高分子担持体はLAに持続放出をもたらしますが、予期せぬバーストリリースが存在します。長期分解は異物反応を誘発する可能性があります。材料の多様性と成熟した技術は高分子担持体の利点です。しかし、酸性代謝産物がLAの効果を妨げる可能性があります。応答性高分子は送達をより知能化しますが、上記の問題を完全には解決しません。したがって、更なる改良が必要です。

局所麻酔薬の脂質-高分子ハイブリッドキャリア

リポソームと高分子ナノキャリアの両方には、低溶解性、不安定性、望ましくない薬物漏出と拡散といった欠点があります[151-153]。従来のリポソームは酵素分解とマクロファージ貪食により容易にクリアランスされます。したがって、PEG、ガングリオシドGM1、ホスファチジルイノシトールなどの不活性で親水性のコーティングによる表面修飾が、酵素とマクロファージによる分解からの保護に用いられてきました。さらに、PEG化はリポソームの負電荷を増強し、陽性活性物質への引力を強化します。Brett A. Howellらの研究では、PEG化リポソームでは従来型リポソームと比較して、ヒト血清中でより高濃度かつより遅いブピバカイン放出が観察されました[154]。あるいは、シクロデキストリン（高分子ペプチド）によって形成される生物活性化合物の非極性空洞、すなわちインクルージョンを多小胞リポソームに導入することで、より長い放出を達成できます。リポソームと高分子ナノ粒子の欠点を克服し強みを高める様々な先駆的試みに触発され、脂質-高分子ハイブリッドナノ粒子が制御放出の舞台に登場しました[151, 155]。

ハイブリッドナノ粒子には3つのシステムがあります：脂質コア-高分子シェル、高分子コア-脂質シェル、高分子-脂質マトリックス。脂質コア-高分子シェルシステムは、高分子コーティングによりリポソームの安定性を改善しクリアランスを遅延させつつ、脂質コアの最適な生体適合性を維持します。一部の高分子の両親媒性はナノ粒子の表面張力を低減し、粒子径を減らして生体適合性を向上させます。さらに、応答性高分子はリポソームにより多様な物理環境での柔軟な挙動を与えます[152, 156]。ポリ(アクリル酸)（Chol-PAA）はpH感受性高分子で、低pHではランダムコイルから球状構造をとります。ポリ(アクリル酸)（Chol-PAA）ケージドリポソームでは、環境pHが低下すると高分子コーティングが収縮し、コアリポソームを圧迫してリポソーム崩壊時に大幅な放出を引き起こします[152]。Marina Sokolsky-Papkovらは、ハイブリッド高分子（DL-乳酸とピマ油）を用いてブピバカイン封入ナノ粒子を製剤化しました。このポリ(脂肪酸エステル)は、従来研究と比較して比較的長いin vitro放出（1週間以上）と感覚ブロック（>72時間）を達成しました[157]。更なる研究でその放出プロファイルを確認し、熱痛、機械痛、立ち上がり評価において鎮痛効力を延長しました[158]。別の研究では、油核の安定性、放出プロファイル、鎮痛特性への影響の違いを検討し、高分子DDSと比較してより高い封入効率が観察されました[159]。

高分子コア-脂質シェルシステムは、特に抗がん剤の静脈内投与で一般的に用いられます[151, 155]。二つの成分が協力して水の浸透を阻害し加水分解を遅らせ、結果として薬物拡散とバースト漏出を防ぎます。脂質シェルは細胞膜との類似性によりナノ粒子の生体適合性を高めます[160]；これは複数薬物の同時共送達の実現に有望です[151, 152, 160]。一方、高分子コアは機械的安定性、形状制御、粒子径分布を促進します。また、薬物封入効率を高めることもできます。Jianguo Wangらの研究では、ナノ粒子が従来型リポソームと比較してより遅い放出速度、より小さな粒子径、より高い薬物封入を示しました[161]。Pengju Maらの研究では、ハイブリッドブピバカインナノ粒子がより優れた安定性、鎮痛効力、細胞毒性を示しました[162]。

第三のシステムは高分子-脂質マトリックスで、重合リポソームとナノインマイクロ型に細分化できます。名前が示す通り、重合リポソームは共有結合したリポソームで、前述の高分子DDSの基礎知識で述べたようにより優れた安定性と調節された放出を示します[154]。一方、ナノインマイクロシステムはナノ粒子をマトリックスに集め、制御放出を達成します（Khanal Manakamanaらの研究で示されています）[163]。さらに、ハイブリッドナノ粒子は経皮投与経路で用いられ、遊離ブピバカインより優れた経皮透過性を3つの研究で示しており、鎮痛への臨床応用を拡大しています[161, 164, 165]。

将来展望

ナノ構造システムは、薬物送達における持続放出に数十年にわたり利用されてきました。LAの制御放出において、鎮痛持続時間の延長と安全性プロファイルの改善という著しいブレイクスルーが見られ、EXPARELの承認成功をもたらしました。同時に、ナノ構造システムの様々な修飾と組み合わせがLAの地平を広げています。物理的または化学的刺激のガイダンスにより、疼痛の特定の原因を標的とするLA送達は、もはや困難なプロセスではなくなりつつあります。また、外部および内部刺激の助けにより、投与後でさえLAの放出プロファイルを調節できるようになるかもしれません。キャリアだけでなく、活性物質の物理化学的特性も考慮して、新たで柔軟なシステムが設計されています。将来、異なる手術における鎮痛強度、持続時間、標的部位の多様な要求を満たすよう精密に設計された持続放出型LAが登場し、鎮痛をより個別化できることが期待されます。

結論

LAはマルチモーダル鎮痛の鍵となる構成要素です。短い持続時間と有害な副作用がその応用を制限し、持続放出型LAの出現を促しました。ナノ構造DDSは、生理環境と類似のサイズであるため、マイクロ構造DDSと比較してより優れた生体適合性と生分解性を示します。様々なナノキャリアの中で、リポソームが超長時間作用型LAでの最初の成功を収め、ブピバカインを72時間in vivoで放出可能となりました。リポソームはエマルジョンの保護によりLAの安全性も高めます。しかし、リポソームの不安定性は保存と追加遊離LAとの併用プロファイルを阻害します。リポソームと比較して、ポリマーソームはより優れた安定性と延長された放出という有利なプロファイルを持ちます。さらに、電気紡糸法と刺激応答性はポリマーソームにより柔軟な形態と放出挙動を与えます。材料と製造プロセスの最適化に加え、ナノキャリアの組み合わせは欠点を改善し強みを高める代替手段です。ここにハイブリッドナノキャリアが登場します：ハイブリッドは放出プロファイルを改善するだけでなく、経皮投与などの投与経路も拡大します。ナノキャリアの多様性が常に出現する中、持続放出は将来、より特異的かつ制御可能になり、多様な鎮痛要求を満たすことが期待されます。

データと材料の入手可能性

該当なし。

略語

BBB:

血液脳関門

CNS:

中枢神経系

DDSs:

薬物送達システム

DPPA:

1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-リン酸

DSPG:

1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1'-ラック-グリセロール)

EGFR:

上皮成長因子受容体

EPR:

透過性と保持性の向上

FDA:

米国食品医薬品局

LAs:

局所麻酔薬

LAST:

局所麻酔薬全身毒性

PCA:

患者自己調節鎮痛

PEG:

ポリエチレングリコール

PRINT:

非濡れテンプレートでの粒子複製

RES:

レチキュロ内皮系

TAP:

腹横筋膜

VEGF:

血管内皮成長因子