AIがアミノ酸配列から全タンパク質の3次元構造を高精度予測

タンパク質は人体の主要な構成要素の一つであり、組織の構築と維持を担っています。化学的にはアミノ酸（水素、炭素、酸素、窒素、硫黄からなる有機化合物）で構成されています。

タンパク質は、精密な三次元構造に折りたたまれることで、他の分子との相互作用を制御し、生命に不可欠なほぼ全ての基本的生物学的プロセスを遂行します。タンパク質の形状がその機能と疾患における役割を決定するため、構造の研究と予測は救命・生活改善薬の開発に不可欠です。

しかし、過去50年にわたりタンパク質折りたたみ問題は生化学者にとって最も困難な課題の一つであり続けてきました。多数の計算手法が開発されてきましたが、明示的な配列-構造マップの実現には至っていませんでした。

エンドツーエンド微分可能深層学習の適用

ハーバード医科大学の研究者たちは、ディープラーニングモデル（AIの一形態）を用いて、アミノ酸配列からタンパク質の3次元構造を決定することに成功しました。この手法は、既存の最先端技術を速度面で6〜7桁上回ります。

従来の高度なアルゴリズムは、アミノ酸相互作用の複雑な物理をブルートフォースでシミュレートし、タンパク質構造を決定していました。計算オーバーヘッドを減らすため、新規配列を既知のタンパク質構造を表す事前設計テンプレートにマッピングしていました。

GoogleのAlphaFoldのようなAIプロジェクトは、タンパク質配列の設計図を含む大量のゲノムデータを解析しますが、これらの手法はアミノ酸配列のみに基づいて構造を推定するものではなく、過去に研究されたことのない進化的にユニークなタンパク質の構造を決定できません。

そこで研究チームは、Google翻訳やAppleのSiriなどで実証済みのエンドツーエンド微分可能深層学習手法を採用しました。

Reference: Cell Systems | doi:10.1016/j.cels.2019.03.006 | Harvard Medical School

この「再帰幾何学ネットワーク」と呼ばれる深層学習システムは、タンパク質折りたたみの重要な特性に焦点を当て、数千の既知タンパク質配列と構造で訓練されました。

各アミノ酸について、隣接アミノ酸と結合する化学結合の角度と、それらの結合周りの回転角度を計算します。ニューラルネットワークは、全てのアミノ酸の相対的位置によって各反復が改善される形でこれらの計算を繰り返し、構造が完成するまで続けます。その後、実験観測から得られた実際のタンパク質構造と照合して精度を検証します。

ネットワークが化学結合の角度と回転角を計算してタンパク質構造を構築する様子の視覚的シミュレーション | Credit: Mohammed AlQuraishi

結果と課題

このプロセスを複数の既知タンパク質で繰り返すことで精度が向上します。訓練には数ヶ月かかる可能性がありますが、一度訓練が完了すれば、事前知識のないタンパク質構造の推定において全ての既存技術を上回ります。

ただし、現時点ではモデルの精度が完全な原子レベルのタンパク質構造を解明するには十分ではなく、創薬・薬剤設計への直接適用には至っていません。現状では他の手法を補完し、これまでより広範なタンパク質構造クラスの予測を可能にするものです。物理学・化学の法則を統合することで更なる改善の余地があります。コードと結果はGitHubで公開されています。