有機酸の脱共役毒性の予測
ミトコンドリアは細胞の原動力です。栄養素を酸化した後、得られたエネルギーはミトコンドリア内膜を横切ってプロトンを輸送するために使用されます。バッテリーと同様に、エネルギーは結果として生じるプロトン勾配に蓄えられます。必要に応じて、このエネルギーはアデノシン三リン酸（ATP）に直接変換されます。これは、細胞プロセスにエネルギーを提供します。
しかし、いわゆる「脱共役剤」がこの厳しく規制されたバランスを乱すとどうなりますか？
電気的短絡のように、脱共役剤は、プロトンを一方の側からもう一方の側にシャトルすることによって、プロトン勾配を分散させることができます。蓄積されたエネルギーは、ATPを生成することなく、単に熱に放散します。
結果は用量に強く依存します。低濃度では、代謝率の増加がエネルギーの損失を補うことができます。高濃度では、ATP生成の欠如、生成された熱、およびプロトン勾配の崩壊が有害である可能性があります。
したがって、脱共役剤の投与は有益である可能性があります。有名な脱共役剤2,4-ジニトロフェノールを例にとってみましょう。 1930年代に、肥満を治療するためのファットバーナーとして人気を博しましたが、その後、死を含む深刻な過剰摂取の副作用のために市場から撤退しました。
また、今日、医薬品用の軽度の脱共役剤（副作用が少ない）の探索が進行中です。同時に、有毒な脱共役活性は、他の潜在的な薬剤候補の副作用である可能性もあります。開発プロセスの早い段階で毒性を発見すると、拒否される候補薬の数を減らし、コストを大幅に削減します。
デカップリングアクティビティを予測するためのメカニズムモデル
したがって、潜在的な分離活動を予測することは非常に重要です。アンカップリングアクティビティを予測するモデルはすでに存在しますが、通常は経験的な概念に依存しています。結果として、それらは非常に類似した化合物にのみ適用でき、それらが訓練された特定の実験条件に限定されます。
それでも、脱共役活性は環境に強く依存する可能性があります。これは、化学物質の脱共役活性をテストするときに覚えておくべき重要な事実です。脱共役剤は、ある実験設定またはテストシステムで毒性活性を示す可能性がありますが、次の設定では完全に無害です。たとえば、脱共役活性は実験pHの増加とともに減少する可能性があります。従来のモデルでは、これらの影響を予測または説明することはできません。
UFZの科学者は、有機酸の化学構造からのpH依存性の脱共役毒性を予測するための生物物理学的モデルを開発しました。彼らは、BIOVIA COSMOthermとTURBOMOLEを使用して、pKa、化合物固有の膜透過性、二量体安定度定数などの必要な入力パラメーターを計算しました。その機械的な性質と ab initio 量子化学およびCOSMO-RS計算のアプローチでは、モデルは特定の物質クラスに限定されるべきではありませんが、毒性評価を切り離すための普遍的なスクリーニングツールを提供する必要があります。
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