分子モデリング活用でSARS-CoV-2新規治療標的を発見

前回投稿では、予測モデリングツールがウイルスタンパク質の原子レベル構造生成と、欠落水素原子や柔軟ループなど実験的に未解決領域の補完にどう役立つかを検証しました。Science誌掲載（DOI: 10.1126/science.abb2507）のSARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造に焦点を当てました。

ここでは、特にSタンパク質の改良構造モデルがCOVID-19治療薬の仮説生成をどう促進するかを掘り下げます。

薬物結合はタンパク質動態に依存する

タンパク質は静的ではなく、その運動が機能に不可欠です。物理学者リチャード・ファインマンが「生物システムの振る舞いは原子のジグリングとウィグリングで理解できる」と述べた通り。SARS-CoV-2 Sタンパク質がこれを体現：細胞侵入前、宿主受容体アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と結合する必要があります。受容体結合ドメイン（RBD）がこの相互作用を媒介（Figure 1A参照）。RBDは「アップ」（ACE2アクセス可能）と「ダウン」（ACE2アクセス不可）コンフォメーション間で振動（Figure 1B）。研究ではダウン状態がより安定と示唆され、RBDをダウンコンフォメーションに固定する低分子がACE2結合を遮断しウイルス侵入を阻止できる可能性があります。

RBDはヒンジとして機能する

柔軟なリンカーがRBDをSタンパク質残り部分と接続し、ダウンとアップ状態間のヒンジ様遷移を可能にします（Figure 1B）。リンカーと隣接ドメインを含むRBDを単離（Figure 1C）。アップ状態構造（PDB 6VYB）にはACE2相互作用に不可欠な3ループが欠落；したがって6VYBとRBD-ACE2結晶複合体（PDB 6M17）を用いたホモロジーモデルを構築。20残基超のループを含め、これらが結合に必須であり、正確なモデリングで生理的pHでの正しいプロトン化状態割り当てが可能になります。

後続分子動力学（MD）シミュレーションでRBDのコンフォメーションランドスケープを捉え、潜在的低分子結合ポケットを発見可能。BIOVIA Discovery Studioでリンカーヒンジ部のポケット（Figure 1C）を特定し、ダウンコンフォメーション安定化向け化合物の標的となりうることを示唆。

今後の道筋

ヒンジポケット検証には、正規モード解析（NMA）や拡張MDシミュレーション（数百ナノ秒）で多様なコンフォメーションをサンプリング。これらアンサンブルをハイスループットバーチャルスクリーニングに投入し、各化合物を複数タンパク質状態でドッキング。このアンサンブルベースアプローチは創薬ヒット率向上に実証済みで、リガンド結合がタンパク質動態に依存する現実を反映します。

低分子以外にも、改良Sタンパク質モデルはモノクローナル抗体設計の貴重なテンプレートとなります。インシリコ親和性成熟でACE2結合インターフェースへの抗体特異性を改良可能です。

30年以上の査読済み研究を活用するBIOVIAダッソー・システムズは、標的同定からリード最適化まで創薬パイプライン全体をサポートするBIOVIA Discovery Studioプラットフォームを提供。バイオロジクス設計、古典シミュレーション、フラグメントベース設計、バーチャルスクリーニング、ADME/毒性予測を含みます。

企業の社会的責任の一環として、BIOVIAはSARS-CoV-2研究を行う適格学術研究グループに無償6ヶ月ライセンスを提供。興味ある研究者はライセンス請求とソフトウェアダウンロードが可能。このオファーは2020年6月30日まで利用可能です。