ナノ粒子関連治療の新しい道

背景

過去10年間で、ナノ粒子関連のドラッグデリバリー研究の爆発的増加は、遺伝子治療およびヒト胚性幹細胞ベースの治療研究の爆発的増加を上回りました。遺伝子治療や胚性幹細胞の研究と同様に、ナノ粒子研究の主な焦点は、癌の治療と他の病気の楽観主義です。強化された透過性と保持（EPR）効果は、癌におけるナノ粒子関連治療の主要なメカニズムと考えられています[1]。しかし、ウィルヘルムらによって行われた最近の研究。このメカニズムの有効性に対する鋭い叱責として機能します。このメタアナリシスは、過去10年間のナノ粒子研究を調査し、ナノ粒子の注入量の中央値0.7％のみが受動的に標的腫瘍に到達したことを明らかにしています。この割合は、ヒト​​等価用量に変換した後、有意な薬理効果を得るには低すぎます[2]。 。確かに、これは食品医薬品局によって市場に承認された比較的少数のナノ粒子療法に反映されています[3]。さらに、アブラキサンやドキシルなどのよく知られている承認されたナノ療法は、改善された治療指数や診断を提供しません。むしろ、それらは「裸の」剤形よりも毒物学的プロファイルを改善しました[2、4]。 Wilhelmらの線量測定分析。腫瘍に対するナノ粒子治療の翻訳には、基本的なナノ粒子相互作用の理解が必要であることを示しており、提案された30年間の研究計画[2]は、ナノ粒子関連の治療研究の方向性を再考する必要があることを示しています。

基礎的なナノテクノロジーの理解を向上させる可能性のあるメカニズムと方法論を体系的に調査することを目的とした長期計画に加えて、たとえば、特定の種類の癌細胞を特異的に標的とするペプチド、抗体、または他の種類のリガンドを用いたアクティブな標的戦略、新しい道潜在的なナノ粒子関連の治療法を臨床診療に変換することが必要です。ナノ粒子送達の限界を治療上の利点に変換するために、「箱の外」で考える必要があります。がん以外の治療標的を目指す。敗血症、臓器不全、代謝障害、血液疾患、免疫疾患および自己免疫疾患の治療薬の全身投与を開発する。そして、invivo（体内）またはexvivo（体外）のいずれかで標的臓器へのナノ粒子療法の局所送達を開発します（図1）。

ナノ粒子関連の治療法の新しい道。臨床状況へのナノドラッグ製剤の潜在的な用途は、受動的強化透過性および保持（EPR）効果にあまり依存していません

ナノ粒子送達の制限を治療上の利点に変換する

効果のない送達、したがってナノ療法の翻訳の主な原因は、単核食細胞系（MPS）によるナノ粒子の大部分の捕捉です。 MPSは、主に肝臓、脾臓、肺に存在する単球とマクロファージで構成されており、ナノメートルサイズの粒子を選択的に捕捉して恒常性と微生物免疫を調節します。ナノ粒子はこれらの細胞集団に効率的に隔離され、ナノ粒子のサイズ、形状、および表面修飾に応じてさまざまな割合でこれらの臓器に蓄積します。これらの課題を克服するための試みがなされてきました。たとえば、粒子を静電的ではなく立体的に安定化する[5]、「自己」成分をナノ粒子表面に結合させる[6]、赤血球から抽出した細胞膜でナノ粒子をコーティングする、白血球[7]。これらの開発にもかかわらず、ナノ粒子と細胞の間の正確な化学的相互作用およびMPSの器官構造に関する理解が不足しています。

ただし、肝臓、脾臓、肺などのMPSの主要な臓器に影響を与える疾患に治療目的を再構成すると、これらの臓器にナノ粒子が蓄積すると、ナノ粒子結合薬の送達と治療効果が高まる可能性があります。細胞特異的ターゲティング戦略を用いたナノメディシンによる肝臓の炎症と線維症の治療的治療が提案されています[8]。さらに、細胞に入る必要がない可能性のある薬物や、複数の細胞タイプに幅広い影響を与える薬物の場合、組織濃度を高めることが有益である可能性があります。したがって、肝炎、肝癌、脂肪肝、または白血病、リンパ腫、またはAIDSによって引き起こされる脾腫など、肝臓および脾臓の他の疾患もナノ医療の標的となる可能性があります。 MPSの細胞に影響を与える魅力的な病気のグループは、遺伝的に受け継がれた重度のリソソーム蓄積症と糖原病であり、これらはまれな病気であり、治療によって希少疾病用医薬品のステータスが得られる可能性があるため、製薬会社の魅力的な標的となる可能性があります。

ターゲットの変更：全身性疾患に対するナノ粒子療法の適用

ナノ粒子の臨床試験に関する系統的レビューは、生物医学的ナノ粒子の研究と概念的思考の大部分が腫瘍の治療という文脈の中で行われていることを示しています[9]。腫瘍の効果的な治療には、腫瘍組織内のナノ粒子によって運ばれる薬物の長期保持が必要であり、これはMPSによってひどく妨げられます。ナノテクノロジー専門家は、癌に焦点を当てるのではなく、臨床医と協力して、EPRに依存しない全身性疾患を標的とする新しい治療法を開発する必要があります。

多くの感染症、ウイルス、細菌、真菌感染症は全身性です。抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬が利用可能ですが、全身性炎症反応、敗血症性ショック、および多臓器不全症候群は生命を脅かします。多臓器不全症候群は、外傷、火傷、出血性ショック/蘇生、大手術などによっても誘発される可能性があります。生命維持以外に、特定の臨床療法はありません。実験的に、多くの薬が動物モデルで効果的であることがわかっています。しかし、それらを臨床的に利用可能にするためには、薬物送達を改善するためのナノテクノロジーが必要です。疎水性薬物の静脈内注射用処方を作成する試みが行われています[10、11]。金ナノ粒子は、Toll様受容体を標的とするペプチド薬を送達したり、過剰な炎症反応の細胞内シグナル伝達経路を遮断したりするための担体として使用されてきました[12、13]。ナノ粒子ベースの治療は、この一連の研究に新しい道を開く可能性があります。

他の全身性疾患も、ナノ粒子関連の治療法によって恩恵を受ける可能性があります。ナノ粒子ベースの抗糖尿病薬デリバリーが開発されました[14]。機能化されたナノ粒子は痛風の治療で考慮されてきました[15]。高コレステロール血症などの他の代謝障害も、ナノメディシンの恩恵を受ける可能性があります。

血液学では、薬物の流出を阻止することにより、ナノテクノロジーは白血病における多剤耐性に対抗する可能性があります[16]。金ナノ粒子は、抗白血病薬のナノキャリアとして使用されてきました[17]。ナノ粒子は、凝固促進性であるように、または血液凝固の障害を治療するための凝固開始因子を運ぶように設計することができます。それらはまた、抗凝固剤または抗凝固剤を運ぶように設計することができます[18、19]。ナノ粒子ベースの血栓溶解剤は、血餅の除去を改善する可能性があります[16]。

ナノ粒子は、免疫および自己免疫疾患の治療にも使用できます。 MPS細胞によるナノ粒子の捕捉は、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチなどの炎症性疾患や自己免疫疾患を治療するために、マクロファージ、樹状細胞、好中球などの先天性免疫細胞のターゲティング戦略として使用できます[20、 21]。アレルゲン特異的免疫療法は、アレルギー性喘息および鼻結膜炎の原因指向の治療法です。アレルゲンまたはDNAワクチンをナノ構造にカプセル化すると、それらの分解が減少し、局所濃度と標的化送達が強化され、抗体によるアレルゲンの認識が妨げられる可能性があります[22]。合成ナノ粒子は、ワクチンの設計と開発において重要な役割を果たします[23]。

多くの全身性疾患では、複数の臓器系と複数の細胞型が関与しています。たとえば、過剰な炎症反応やさまざまな種類の細胞死が多くの全身性疾患で見られます。複数の細胞タイプで有益な効果を持つ幅広い治療法を使用することは有利である可能性があります。これらの状況では、ナノ粒子は、疎水性薬物の溶解性を高め、細胞へのペプチド薬物の送達を可能にし、薬物の毒性を低減し、薬物の保持を延長するための送達プラットフォームとして利用されます。さらに、ナノ粒子は治療効果を高めるために機能化される可能性があります[21]。

生体内の標的臓器へのナノ粒子療法の局所送達

体の特定の領域への薬物送達の概念は新しい考えではありません。眼内および点耳薬、皮膚パッチ、およびエアロゾル化された薬物の吸入はすべて、治療領域でより高い薬物濃度を達成するために使用されます。ただし、ローカル配信を強化するためにナノテクノロジーをどのように適用するかについては、さらに検討する必要があります。ナノテクノロジーを使用して、invivoでの局所ドラッグデリバリーをさらに変更および強化することができます[16]。たとえば、疎水性化合物であるPP2（Srcタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤）は、気管内送達を強化し、急性肺損傷を軽減するために、自己組織化ペプチドとアミノ酸を使用するナノ製剤に組み込まれています[10]。

肺に加えて、胃、直腸、および膀胱は、局所的な薬物送達の比較的容易な標的である。経鼻胃管または胃瘻チューブを介した胃へのアクセスは、栄養サポートと薬物送達のためのルートを提供します[24]。浣腸は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、および消化管全体を通過することを回避する他の疾患の治療のために、直腸への薬物の局所投与に使用されてきました[25]。膀胱内への薬剤の点滴注入は、表在性膀胱がん[26]、痛みを伴う膀胱症候群および再発性尿路感染症[27]、およびその他の疾患の治療に使用されてきました。ナノ粒子ベースの薬剤は、これらの技術を通じて提供することができます。

低侵襲手術の開発により、局所治療のためにより多くの内臓に到達することができます。たとえば、関節内投与後に炎症を起こした関節に浸透および/または保持するナノ粒子の能力は、潜在的に有毒な薬物への全身曝露を減らしながら、関節リウマチ治療を改善するのに有益でした[28]。ナノ粒子は、感音難聴の治療のために開発された正円窓膜を越えて内耳に生体材料を安定させて運ぶことができます[29]。

エクスビボでの標的臓器へのナノ粒子療法の局所送達

肺移植では、ex vivo肺灌流（EVLP）システムの開発により、ドナーの肺の機能を評価する機会が提供されます。低温で保存されたドナーの肺は、徐々に体温まで温められ、換気され、機能評価のために灌流されます。これにより、満足のいく品質の肺移植の数が増えました[30]。さらに、EVLP技術は臓器修復のためのプラットフォームを提供します[31]。薬物、抗炎症性インターロイキン-10遺伝子治療、抗生物質、間葉間質細胞などの複数の治療法が、EVLPでの有効性についてテストされています[32、33、34、35]。 EVLPは、ナノ粒子関連の治療を効果的に提供するのに理想的です。孤立した肺では、治療薬の投与量を大幅に減らすことができます。肝臓、脾臓、腎臓がない場合、これらの臓器を介したナノ粒子の損失は排除されます。プラットフォームとしてEVLPを使用すると、患者のリスクなしに治療効果をテストできます。臨床基準を満たすドナーの肺のみが移植に使用されます。さらに、ex vivo臓器灌流のパイロット研究は、現在、腎臓[36]、心臓[37]、および肝臓[38]の移植のために開発されています。このような戦略の成功の可能性に関するいくつかの最初の証拠は、最近の研究で得られました。そこでは、ex vivo灌流中に低分子干渉RNAナノ粒子がヒト動脈同種移植片に送達され、免疫不全マウス宿主に移植されたときにMHCクラスIIをノックダウンしました[39]。さらに、ex vivo臓器灌流は、単純化された環境で特定の臓器内でナノマテリアルがどのように処理されるかを研究するためのモデルとして使用できます。これは、in vivoでのナノ粒子ベースの治療法の薬力学を理解し、ドラッグデリバリーをさらに改善するのに役立ちます。エクスビボ臓器灌流システムは、患者に使用される前に、ヒトの臓器に対する治療法の有効性をテストするためのユニークな機会を提供します。これらの治療は侵襲的で技術的に要求が厳しいものです。したがって、ナノサイエンティストと外科チームの間のコラボレーションが強く推奨されます。学際的なアプローチは、臓器移植のトランスレーショナルリサーチだけでなく、ナノテクノロジーの研究も変革します。

生体内の標的臓器へのナノ粒子療法の局所送達—癌に戻る

最近、EVLPの成功に基づいてinvivo肺灌流システムが開発されました。より大きな検出可能な腫瘍を除去した後、高用量の化学療法薬はこの灌流システムを介して肺にのみ送達され、他の臓器から肺に移動した転移細胞を治療し、他の臓器への化学療法薬の全身的な副作用を回避します[40]。このシステムを使用してナノ粒子ベースの抗がん療法を実施し、肝臓、脾臓、腎臓へのナノ粒子投与量の損失を回避しながら、肺に対する化学療法の毒性をさらに低減することができます。

注目すべきことに、黒色腫に対する孤立した四肢注入化学療法[41]と、肝臓転移を伴う癌患者のための孤立した肝灌流[42、43]が開発されました。これらの手順にはリスクが伴います。プロトコルは複雑で、十分に訓練された外科チームと特殊な機器が含まれます。ただし、これらのシステムは薬物の送達をうまく分離し、MPSを回避するため、これらのシステムは、ナノ粒子の基礎的な探索方法と診療所への即時の翻訳経路を表しています。これらの局所送達戦略は、インビボまたはエクスビボのいずれかで、ナノ粒子の全身送達に通常関連する毒性を低減するのにも役立つ可能性があります[44]。多くの腫瘍細胞転移が複数の臓器に影響を与える可能性があることを指摘しておく必要があります。これらの状態では、特に転移性腫瘍が小さすぎてまだ検出できない場合は、アクティブターゲティングの方が適しています。

要約すると、Wilhelmらによる提案。基礎研究に再びコミットすることは、間違いなく将来の途方もない前向きな発展につながるでしょう。ただし、熱意を持って一歩後退することはありません。新しいテクノロジーを介した翻訳へのより直接的な道筋がある場合は、翻訳と基礎の両方の道筋を並行して追求することが最も重要です。

略語

EPR：

強化された透過性と保持力

EVLP：

エクスビボ肺灌流

MPS：

単核食細胞系