腫瘍治療のためのドラッグデリバリーシステムとしての環境応答性金属有機フレームワーク

要約

薬物送達システムとしてのナノ粒子は、薬物の親水性を変化させて、組織における薬物の取り込みと流出に影響を与える可能性があります。それらは、薬物が生体高分子と非特異的に結合するのを防ぎ、病変部位での薬物の蓄積を高め、治療効果を改善し、不必要な副作用を減らします。金属有機フレームワーク（MOF）、典型的なナノ粒子、自己組織化有機リンカーと金属イオンを介した結晶性多孔質材料のクラスは、優れた生分解性、細孔の形状とサイズ、および微調整可能な化学組成を示します。 MOFは剛直な分子構造を持っており、調整可能な細孔サイズにより、過酷な条件下でのカプセル化薬物の安定性を向上させることができます。さらに、MOFの表面は、小分子リガンドと生体分子で修飾することができ、癌細胞の表面で過剰発現しているバイオマーカーと結合することができます。治療用のMOF製剤は、高H ₂などの独自の腫瘍微小環境（TEM）に効果的に対応するために開発されました。 O ₂ レベル、低酸素症、および高濃度グルタチオン（GSH）。したがって、薬物送達システムとしてのMOFは、血液循環中に薬物が漏れたり、制御された方法で病変部位に放出されたりすることを回避する必要があります。この記事では、さまざまな刺激下での腫瘍治療のためのドラッグデリバリーシステムとしての環境応答性MOFを要約します。

はじめに

腫瘍は、死亡率と再発率が高く、人間の健康を脅かす多因子性疾患です[1]。クリニックでは、腫瘍治療に適用される化学療法薬と手術が腫瘍抑制を達成しましたが、多くの場合、深刻な副作用があり、優れた治療法の開発を促進しました[2、3]。過去数十年にわたって、腫瘍のイメージング、セラノスティクス、および治療のためにナノキャリアが開発されてきました[4]。

あらゆる種類のナノキャリアにおいて、金属有機フレームワーク（MOF）は、さまざまな環境によって刺激される可能性があるため、ますます注目を集めています[5、6]。 MOFは、高結晶性の無機-有機多孔質材料のクラスとして、有機架橋配位子によって結合された金属イオンまたはクラスターで構成されており、近年、さまざまな分野で大きな注目を集めています[7]。 1990年代以前、MOFは、微調整可能な化学組成、細孔の形状とサイズ、形態、大きな表面積、優れた生分解性により、ガス貯蔵、分離触媒作用、エネルギー変換、発光と化学センシング、および生物医学分野で広く適用されてきました。 [8、9]。

MOFには、有機活性部位とアクセス可能な開口部の多孔質構造、化学的安定性、および十分な熱効果があります[10]。したがって、さまざまな官能基は、カプセル化、グラフト化、および浸潤という3つの戦略を介して、MOFに統合できます。これにより、生体適合性、溶解性、および標的分子との相互作用を向上させることができます[11]。特に、共沈法と生体模倣鉱化法によるカプセル化アプローチは、MOFへの薬物のワンステップ埋め込みを実現するために有機リガンドと金属イオンを使用する迅速で便利なアプローチです[12、13]。これらの優れたメリットから着想を得て、利用の実現可能性と有効性を特定するためにさまざまな方法が考案されました。ただし、MOFはさまざまな基板で容易に成長して多機能複合体を形成できます[14]。したがって、一部の治療薬は合成の進行を介してMOFに直接組み込むことができ、事前に官能化されたリガンドを適用する際の結晶成長の問題を回避できます[15、16]。このような戦略は、高いアトムエコノミーを提供し、非常に満足のいく薬物ペイロードにつながります[14]。

腫瘍治療のためのドラッグデリバリーシステムとしてのMOFには比類のない利点がありますが、その適用は多くの手に負えない欠点によって制限されてきました。たとえば、MOFは複雑な合成の進歩であり、体の免疫系によって排除され、血中の半減期が短い[17、18、19]。この記事では、腫瘍治療を強化するためのいくつかの基本的な環境刺激応答性MOFを要約し、腫瘍治療の現状を確認します。

pH / ATPレスポンシブ

ゼオライトイミダゾレートフレームワーク（ZIF）は、MOFの特定のサブクラスとして、調整可能な細孔サイズ、超大表面積、および容易な合成の進行を備えています。 ZIFは、腫瘍セラノスティクスの理想的な薬物担体として使用される生体模倣鉱化作用と共沈法によって合成されます[20]。さらに、ZIFナノ粒子は、「プロトンスポンジ」効果を促進する酸性エンドソーム内のイミダゾール-2-カルボキサルデヒド（2-ICA）のプロトン化に起因するエンドソームエスケープを達成できます[21]。

遺伝子治療は、過去数十年の間に腫瘍治療の基礎研究と臨床研究の両方で大きな注目を集めてきました[22]。しかし、裸の核酸は血清ヌクレアーゼによって容易に分解されます。それらは大きすぎて壊れやすく、細胞膜を通過できず、不十分な治療結果をもたらします[23、24]。 Zeolitic Organic Framework-8（ZIF-8）は、低毒性の金属イオン（Zn ²⁺ ）によるワンポット法による製造です。）および穏やかな条件下での2-メチルイミダゾール（2-Mim）。優れたカプセル化能力を持ち、酵素分解から遺伝子を保護します[25]。 Liと彼の同僚は、生体模倣鉱化作用と共沈法により、大きなプラスミドDNA（pDNA）分子をZIF-8およびZIF-8ポリマーシステムにロードするワンステップアプローチを提供しました（図1Aを参照）[26]。 ZIF-8およびZIF-8ポリマーシステムは、優れたカプセル化能力、酵素分解に対するローディングpDNAの良好な分布、およびより優れたpH応答性放出を示します。重要なことに、高分子量（MW）カチオン性ポリマー（PEI）官能化MOF-ポリマーシステムは、pDNAとの静電相互作用を強化し、細胞取り込みとエンド/リソソーム脱出を改善して、顕著な遺伝子発現をもたらします[27]。したがって、遺伝子治療用のこれらのZIF-8およびZIF-8ポリマーベースのナノキャリアは、効果的な細胞内輸送および発現のために遺伝子分子をカプセル化するための経済的で便利かつ迅速なアプローチを提供します。

ATPの濃度は細胞外で0.4mM未満です。ただし、細胞質ゾルまたは罹患細胞では濃度がアップレギュレーションされます（1〜10 mM）[28]。したがって、ATP応答性ドラッグデリバリーシステムは、疾患治療を標的とするための高度なドラッグデリバリーのための新しいウィンドウを開きます。図1Bを示し、Yang etal。細胞質ゾルタンパク質送達のための理想的なナノキャリアとしてATP応答性ゼオライトイミダゾールフレームワーク-90（ZIF-90）を報告しました。これは、Zn ²⁺ を混合することによって簡単に調製されました。タンパク質溶液中のイミダゾール-2-カルボキサルデヒド（2-ICA）[29]。腫瘍部位では、準備されたままのZIF-90 /タンパク質MOFは、Zn ²⁺ 間の競合的調整により、徐々に分解してプリロードタンパク質を放出します。 ZIF-90と放出タンパク質を分解するATPは、癌細胞の増殖を効果的に阻害することができます。したがって、ZIP-90 MOFは、分子量やタンパク質サイズに関係なく、分子量タンパク質をカプセル化できると推測できます。これには、スーパーオキシドジスムターゼとウシ血清アルブミンが含まれ、腫瘍治療のタンパク質機能への影響は最小限に抑えられます。

TMEが異常であるため、このセクションで説明するこのATP応答性タンパク質送達システムは、生物医学的アプリケーションにおけるMOFの化学的性質を拡張するだけでなく、疾患治療を標的とするタンパク質送達およびゲノム編集技術の新しいウィンドウを開きます。

ライトレスポンシブ

「グリーン」アプローチとして、光熱療法は周囲の組織への毒性が最小限であり、腫瘍治療に広く適用されています[30、31]。高温が44°Cを超えると、組織に深刻な不可逆的な損傷を引き起こす可能性があります。細胞膜の損傷、ミトコンドリアの機能障害、RNA合成の破壊を引き起こして細胞死を誘発するだけで十分です[32]。神経調節を介した血液循環によって熱を放散し、温度を一定に保つことができる正常組織とは異なり、自律調節機能のロックは腫瘍組織を熱源にしました。これは、サブシーケンス光熱療法に大きな利点をもたらします[33]。

上記のこれらのメリットと不十分な熱放散能力に基づいて、光ベースの治療は腫瘍治療に適している可能性があります。光線力学療法（PDT）は、光線熱療法の典型的なアプローチであり、3つの基本要素（近赤外光照射、大量の酸素、および光増感剤）で構成されています[34]。外部刺激としての近赤外光照射（NIR光）は、最小限の有害な副作用で局所加熱の高い空間的および時間的制御を示します[35、36]。 PSは周囲の酸素を利用して有毒な活性酸素種（ROS）を生成し、レーザー照射下で癌細胞を破壊しました[37、38]。図2Aに示すように、Park etal。近赤外光下でROSを生成できるZr（IV）ベースのポルフィリン金属有機フレームワーク（Zr-MOF）を設計しました[39]。体内への注入により、Zr-MOFは強化された透過性と保持（EPR）効果を介して腫瘍組織に蓄積する可能性があります。しかし、ターゲティング能力は十分ではなく、不必要な副作用を増加させる可能性があります[40]。したがって、Zr-MOFは葉酸でさらに修飾され、血液循環時間中のZr-MOFターゲティング能力を改善し、PDTの有効性を高めました。

造影剤の助けを借りて、これは正確な治療ナビゲーションを提供し、適切な治療時間を決定することができます[41。図2Bに示すように、Zhangと彼の同僚は、Mn-テトラキス（4-カルボキシフェニル）ポルフィリンとZr ⁴⁺ の自己組織化によってMn-ポルフィリンMOFを開発しました。イオンは、Mn-ポルフィリンMOFに磁気共鳴画像法（MRI）と光熱変換能力を与え、面倒な合成の進歩を増加させることはありません[42]。これらの新規MOFは、タイプ熱不安定NOドナーs-ニトロソチオール（SNO）とさらに共役することができます[43]。したがって、このMOFプラットフォームは、光熱およびMRIガイド下のNO相乗的治療を実現できます。 MOF-SNOは、静脈内注射により腫瘍領域に効率的に蓄積し、PTTの高い光熱変換能力を実現し、光損傷の少ないNO相乗療法のNO放出を制御します。したがって、MOFに統合された治療薬は、診断を強化し、正確な治療ナビゲーションを提供し、適切な治療時間を決定するための実行可能なアプローチです。

遊離ポルフィリンには光学特性があるため、ポルフィリンがMOFに統合されると、得られたポルフィリンMOFには蛍光イメージングとPDTがあり、次世代の腫瘍セラノスティクスの新しい機会が開かれます。

H ₂ O ₂ レスポンシブ

高レベルのH ₂ O ₂ 、低酸素症、低pH値、および高濃度グルタチオン（GSH）は、腫瘍微小環境（TME）の一般的な特徴です[44、45、46]。したがって、独自のTMEを改善または変更すると、腫瘍の成長を抑制し、治療効果を高めることができます[47、48]。多くの文献が、MnO ₂ ナノ酵素活性があり、Mn ²⁺ に分解できます放出量O ₂ H ₂の状況下で O ₂ 、これは固形腫瘍内の酸素濃度を増加させ、レーザー照射下で活性酸素種（ROS）を生成します[49、50]。細胞内化学基質としてのROSは、細胞シグナルを調節し、細胞周期において重要な役割を果たすことができます[51]。重要なことに、癌細胞は高レベルのROSに対してより感受性が高く、アポトーシスに対して感受性があります[52]。図3に示すように、Sun etal。構築されたウシ血清アルブミン-MnO ₂ /クロリンe6 @ ZIF-8（BSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8）ナノシステムはpH / H ₂を示します O ₂ O ₂の可制御性安全で効率的なPDT療法の管理の進歩をもたらした生産能力[53]。 ZIF-8にロードされた光増感剤クロリンe6（Ce6）は、水性環境での低溶解性の問題を解決し、ROSを生成して、650nmのレーザー照射下で癌細胞をアポトーシスおよび壊死に誘導します。ウシ血清アルブミン（BSA）-MnO ₂ 得られたBSA-MnO ₂は、Ce6 @ ZIF-8の表面に装飾されています。 / Ce6 @ ZIF-8は、優れた分散性、低毒性、十分な酸素生成能力、およびin vitro / invivoでの最小限の副作用を備えています。このよく準備されたBSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8ナノシステムはpH / H ₂を持っています O ₂ 感度の高い容量であり、MRIガイド下のPDTに準拠しています。これは、より正確な診断と抗腫瘍効果の改善に大きな可能性を秘めています。

GSHレスポンシブ

PDTは、腫瘍治療において明確な利点を達成しています。癌細胞（2〜10 mM）中の高濃度のグルタチオン（GSH）は、PDT、放射線療法、および化学療法に抵抗するだけでなく、細胞のROSを除去する抗酸化剤としても機能し、PDTアプリケーションを著しく損ないます[54、55]。より具体的には、過剰なROSは腫瘍組織に炎症を引き起こし、正常組織に深刻な光毒性を引き起こす可能性があることが報告されています[56、57]。したがって、PSを介したROS生成を同時に達成し、腫瘍領域でのROSの細胞毒性に対する細胞内GSHの悪影響を低減できる、インテリジェントなMOFシステムを開発することが急務です。

これらの要件を満たすために、Wan etal。腫瘍部位で高レベルのGSHによる還元的崩壊を受けるために、GSHのロックが解除されたMn（III）で密封されたMOFナノシステムを提供しました。これにより、GSHの枯渇を制御でき、ROSの生成は、PDTの治療効果を改善することにより、包括的な腫瘍抑制を示しました（図4Aを参照）[58]。ただし、医療用途におけるMOFの主な課題は、生体適合性が低く、血液の半減期が短いことです。したがって、MOFのinvivoアプリケーションを最適化するための多くの戦略が大きな注目を集めています[59]。循環する血液細胞から発想を得た、原形質膜による生体模倣クローキングは、生体内での無機ナノ材料の運命を調整するための強力なアプローチです[60,61,62]。図4Bに示すように、Minと彼の同僚は、PDTと抗血管新生の相乗的な抗がん療法のための4T1乳がん細胞膜カモフラージュを備えた多機能生体模倣MOFナノ粒子を示しました[55]。このような設計により、ドナー細胞から受け継いだ表面タンパク質を維持し、MnO ₂で装飾された4T1細胞を与えることができます。コーティングされたポルフィリンZr-MOFは血管内皮増殖因子受容体2MOF（aMMTm）をロードし、マクロファージ認識を回避し、invivoでの同型親和性を介して腫瘍組織を標的とする追加の生物学的機能を備えています。さらに重要なのは、MnO ₂ 腫瘍内レベルの高いGSHおよびH ₂を中和するために、MOFの表面に装飾されています O ₂ PDTの結果を高めることができる独特の腫瘍微小環境を改善するため。 MnO ₂の場合シェルは徐々に劣化し、放出されたMn ²⁺ MRI造影剤として機能し、アパチニブはPDTによる血行再建術を中和し、腫瘍の進行を防ぎます。この多機能ドラッグデリバリーシステムは、メカニズムに基づいた抗腫瘍療法のカスタマイズにおいて、大きな可能性を秘めていると信じています。

デュアルイメージングガイドによる相乗的腫瘍治療のために製造されたままの生体模倣ナノシステムは、腫瘍の診断と治療のための新しい道を開く単純な治療システムでした。

硫化水素（H ₂ S）応答性

内因性硫化水素（H ₂ S）は、3番目のガス伝達物質として、触媒作用プロセスを介してシスタチオニンβ-シンターゼの酵素系から生成されます[63、64]。 CuベースのMOFには、Cu ²⁺ の強力な結合能力があります。 S ^2- 、およびCu ²⁺ の固有の活性酸中でより高い触媒活性を持っていた[65]。近年、Cu-MOFは有毒なH ₂を検出するために利用されています。血清または溶液中のSガス[66]。したがって、H ₂ Sは、卵巣および結腸の腫瘍の診断と治療のための特定の「標的シグナル」として認識できます[67]。図5に示すように、Liと彼の同僚は内因性のH ₂を提供しました S活性化Cu-MOFは「オフ」状態にあり、NIR領域での明らかな吸着はありません。ただし、Cu-MOFがH ₂の結腸腫瘍組織に侵入した場合 Sは過剰発現しており、Cu-MOFは高レベルのH ₂と反応することで「ON」状態に変化する可能性があります。より強いNIR吸収を伴う光活性硫化銅を生成するためのS濃度。これにより、光熱療法（PTT）が促進されました[68]。 Cu-MOFは模倣ペルオキシダーゼ活性を持ち、過剰発現したH ₂と反応します。 O ₂ 癌細胞によってエンドサイトーシスされた後、血行力学的治療のための有毒なヒドロキシルラジカルを生成する[69]。したがって、H ₂ Sトリガーの「ターンオン」戦略は、優れた抗腫瘍結果を示し、腫瘍治療における不必要な副作用を回避します。このH ₂ Sでトリガーされるナノキャリアは、in vivoで増殖する結腸癌細胞を大幅に阻害する可能性があり、このバイオマーカーでトリガーされる治療薬は、腫瘍の診断と治療に大きな可能性を示します。

パースペクティブ

腫瘍治療のためのドラッグデリバリーシステムとしてのMOFは、構造的持続性、高い多孔性、多機能性、生体適合性などの固有の機能により、比類のない利点を示します。 MOFは生物医学分野で目覚ましい進歩を遂げましたが、MOFが臨床翻訳段階に進む前に、いくつかの重要な問題に対処する必要があります。これらには、複雑な合成、体の免疫系による早期のクリアランス、システムの毒性、不十分な薬物動態と生体内分布、標的外の蓄積、およびタイムリーでない薬物放出能力が含まれます。

これらのマルチレベルの問題を解決するために、原形質膜による生体模倣クローキングは、invivoでのMOFの運命を調整するための強力な戦略です。あらゆる種類の細胞膜がカモフラージュMOFに広く適用されています。この生体模倣アプローチは、細胞膜のバイオインターフェイスでMOFを構成し、ドナー細胞から受け継いだ表面タンパク質を維持し、体の免疫系からの排除を減らして血中の半減期を延長し、透過性と保持効果による腫瘍組織。これらのメリットに基づいて、細胞膜とMOFは生体模倣プラットフォームを組み合わせて、腫瘍組織に対する治療薬を最大化し、腫瘍治療を効果的に達成します。

特に、歪んだ癌血管と癌細胞の急速な増殖は、腫瘍微小環境（TME）の低酸素濃度と酸性化を引き起こします。低酸素症、低pH、および高GSH濃度は、TEMの一般的な特徴であり、癌の転移と血管新生を促進し、治療抵抗性をもたらし、治療結果を損ないます。腫瘍微小環境によって引き起こされる環境応答性のあるインテリジェントなMOFを開発することは、正確な診断を大幅に向上させ、腫瘍治療における不要な副作用を減らすための実行可能なアプローチです。

結論

この記事では、さまざまな種類のMOFを、その固有のメカニズムと構造に基づいて要約しました。複雑な設計、高い運用コスト、および長い準備手順は、MOFが臨床分野への実際のアプリケーションで遭遇する障害です。最終的に、標的化送達、低毒性または無毒性、および卓越した治療効果は、MOFを臨床応用に成功させるための重要な要素です。