睡眠薬
背景
一般に睡眠補助剤とも呼ばれる睡眠薬は、人が眠りにつくか、眠り続けるのを助ける薬です。不眠症（眠れない）などの病気が蔓延しており、古くから睡眠導入薬が使われてきました。米国では、処方薬と市販薬の2つの異なるカテゴリーの睡眠薬が販売されています。ほとんどの処方睡眠薬には、有効成分としてベンゾジアゼピン（中枢神経抑制剤）として知られている種類の薬が含まれています。ベンゾジアゼピンには、クロルジアゼポキシド（Librium）とジアゼパム（Valium）が含まれます。薬剤師は、1990年代に、ゾピクロンやザレプロン（ソナタ）などの非ベンゾジアゼピン系催眠薬を開発しました。処方箋なしで購入できる市販の睡眠補助剤には、抗ヒスタミン薬が含まれています。処方薬と市販の睡眠補助薬はどちらも、翌日の眠気などの副作用を引き起こす可能性があり、過剰摂取は危険な場合があります。睡眠薬の製造は、食品医薬品局（FDA）によって厳しく規制され、監督されています。
歴史
睡眠薬は発見された最も初期の薬のいくつかであり、睡眠補助剤は今日でも最も広く使用されている薬の1つです。古代ギリシャ人とエジプト人は、ケシの抽出物を使って睡眠を誘発しました。ギリシャの眠りの神、ヒュプノスは通常、ポピーの花を持って描かれていました。ポピーのジュースには、モルヒネとヘロインが蒸留されるアヘン剤と呼ばれる化学物質が含まれています。古代ギリシャ人とローマ人は、他のいくつかのハーブの睡眠誘発剤を知っていました。マンドレイクの樹皮、またはマンドラゴラは、ヘンベインと呼ばれるハーブの種子と同様に、睡眠補助剤として使用されました。レタスのジュースは睡眠を誘発するためにも使用されました。早くも紀元前300年<小> 、ギリシャの医師は、これらの異なる植物誘導体の調合を処方することが知られていました。同様の処方箋は、アラブ世界でも明らかに知られていました。ヨーロッパの中世の薬剤師は、ワインやさまざまなハーブに浸したスポンジである「spongiasomnifera」を貯蔵していました。他の混合物は、中世とルネッサンス期のイギリスでは「眠そうなシロップ」として知られていました。植物ベースの睡眠補助剤は、19世紀まで利用可能だったすべてでした。化学者のフレデリック・セトゥマーは1805年にアヘンを合成し、世紀の半ばに続いて睡眠薬のその他の進歩を遂げました。
19世紀に睡眠を誘発するために使用された2つの薬は、臭化物と抱水クロラールでした。抱水クロラールは、1832年にドイツの化学者ユストゥスフォンリービッヒによって合成されました。抱水クロラールは、非常に迅速に作用する中枢神経抑制剤です。抱水クロラールだけでも、30分ほどで深い眠りにつくことができます。抱水クロラールは、アルコールと組み合わせるとはるかに速く機能します。ウイスキーに滑り込んだのは、「ミッキーフィン」とも呼ばれる冥界の「ノックアウトドロップ」でした。臭化物と呼ばれる睡眠薬のクラスは、1857年に英国の化学者であるチャールズロコック卿によって発明されました。臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化アンモニウムなど、いくつかの臭化物塩があり、これらはすべて中枢神経系抑制剤として作用します。 Locockは、てんかんを治療するための抗けいれん薬として最初に臭化物を使用しました。ドイツの医師、オットー・ベーレンドは、1864年に臭化カリウムが有用な鎮静剤であることを発見しました。さまざまな臭化物は、19世紀後半から20世紀初頭に睡眠補助剤として人気を博しました。
20世紀初頭の最も人気のある睡眠薬はバルビツール酸塩でした。バルビツール酸塩は、少なくとも25,000の既知の化合物を含む巨大なクラスの薬物で構成されています。これらの化合物のうち、約50種類が処方薬として販売されていました。バルビツール酸塩の先祖は、実際には19世紀半ばに発見されました。プロイセンの化学者、アドルフフォンバイヤーは、1863年または1864年にバルビツール酸を発明し、命名したとされています。彼は、マロン酸と尿素の化合物から酸を作成しました。彼の発見の日に、バイヤーは祝うために近くの居酒屋に行ったと言われています。一部の情報筋によると、それはたまたまその日の聖バルバラの饗宴でした。他の人は、バーメイドがバーバラと名付けられたと言います。いずれにせよ、彼はその化合物をバルビツール酸と名付けました。それ自体、バルビツール酸は役に立たなかった。 1903年、バイヤーズの学生は、別のドイツの化学者と一緒に、バルビツール酸とジエチル誘導体から新しい化合物を製造しました。ベロナルという商品名が付けられた新しい化学物質は、優れた鎮静剤および睡眠補助剤でした。他の研究者は、より多くのバルビツール酸誘導体を思いついた。最も広く使用されたのはフェノバルビタールでした。多くのヨーロッパとアメリカの製薬会社は1920年代と1930年代に新しいバルビツール酸塩を思いついた。イーライリリーカンパニーは広く使用されているアモバルビタールとセコナルを製造し、アボットラボラトリーズはペントタールを発明しました。
バルビツール酸塩は効果的な睡眠補助剤でしたが、危険でもあることがわかりました。バルビツール酸塩は中毒性があり、さまざまな不快な副作用を引き起こす可能性があり、アルコールと一緒に摂取するとその有効性が大幅に向上します。アルコールと一緒に服用したバルビツール酸塩の睡眠薬は、偶発的な過剰摂取であろうと計画的な自殺であろうと、すぐに死に至る可能性があります。科学者たちは1970年代に、より安全な睡眠薬であるベンゾジアゼピンを開発しました。初期のベンゾジアゼピン薬はバルビツール酸塩と問題を共有していました。それらは中毒性があり、記憶障害などの副作用がありました。改良されたベンゾジアゼピンは、1970年代後半から1980年代初頭に開発されました。 1990年代に、非ベンゾジアゼピン系の薬が開発されました。これは、古い薬よりもはるかに早く体を離れます。
バルビツール酸塩とベンゾジアゼピンは、医師から処方薬に含まれる成分です。 1970年代まで、市販の睡眠薬の成分は米国では厳密に規制されていませんでした。 FDAは1970年代初頭に市販薬の審査を開始し、1978年までに市販の睡眠補助薬の1つの有効成分を承認しました。これは抗ヒスタミン薬のコハク酸ドキシラミンでした。 1982年に、FDAは非処方催眠薬のためにさらに2つの抗ヒスタミン薬を承認しました。これらは、ジフェンヒドラミンHICIとジフェンヒドラミンクエン酸塩です。これらの3つの薬は、米国で非処方睡眠補助薬として承認されている唯一の有効成分です。これらの薬を過剰摂取することは可能ですが、処方された睡眠薬ほど強力ではなく、ほとんどの場合、指示に従えば安全に使用できます。
原材料
米国で販売されている処方箋なしの睡眠薬には、承認された3つの催眠作用のある成分のうちの1つしか含まれていない可能性があります。上記のように、これらは抗ヒスタミン薬のジフェンヒドラミンHICI、クエン酸ジフェンヒドラミン、またはコハク酸ドシルアミンです。一部の市販の睡眠補助剤には、鎮痛剤など、他の症状に対応する他の有効成分も含まれています。さらに、睡眠補助剤には、錠剤を結合し、コーティングし、風味を付け、着色し、適切な一貫性を与えるために使用される不活性成分が含まれています。一般的な成分には、砂糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、さまざまな人工着色料、微結晶性セルロース、ワックスなどがあります。睡眠薬はさまざまなブランド名で販売されていますが、多くのブランドは実質的に同じです。米国で睡眠薬を製造するために使用される処方の数は、実際には非常に少ないです。
デザイン
市販の睡眠補助剤の場合、デザインは製造プロセスにおいてそれほど重要な要素ではありません。睡眠薬は、限られた数の承認された成分を使用して、管理および規制された環境で作られています。化学技術者は、たとえば特定の色や形の錠剤を製造するなど、製薬会社のニーズを満たす処方を設計します。タブレットの設計者はまた、薬がその定められた貯蔵寿命にわたってどれほど安定しているか、そしてそれが体内でどれだけ早く溶解または分解するかを考慮する必要があります。メーカーも新しい式をテストします 
材料を混ぜて乾燥させます。それが打錠機でどのように機能するかを確認します。簡単に製造できるタブレットを作るために、いくつかの再設計が必要になる場合があります。
製造
プロセス
- 最初に、労働者は「計量」と呼ばれるものを実行し、睡眠補助剤の有効成分と不活性成分を測定します。大規模な製造業者は数トンの錠剤を製造する場合がありますが、小規模な工場は一度に数ポンドしか製造しない場合があります。いずれの場合も、労働者は各成分の指定された量を測定する際に標準操作手順に従います。労働者はペアで作業する必要があるため、1人の労働者が測定し、2人目はパートナーが正しい量を測定したことを確認します。
- すべての成分が正しく測定された後、それらはブレンドされます。メーカーとバッチのサイズに応じて、さまざまな機械装置を使用して成分をブレンドすることができます。また、ブレンドは段階的に行われる場合があります。作業者は、すべての材料を一度にブレンダーに入れることも、材料のグループを別々に行うこともできます。次に、作業員は、材料を濡らすために、測定された量の水をブレンダーに追加します。これも、正確に書かれた手順に従い、お互いをチェックします。湿った粉末は、湿った砂の粘稠度を備えた濃厚なペーストになります。作業員は、ペーストを粉砕する回転ハンマーを備えたホッパーにペーストを供給します。このプロセスは、湿性造粒と呼ばれます。
- ペーストは湿った造粒機からトレイに出て、約1インチの厚さの層を形成します。次に、トレイは乾燥オーブンに運ばれます。オーブンのサイズはメーカーによって異なります。それは小さな食器棚のような装置か、もっと大きなものかもしれません。ペーストは、特定の処方、使用する熱の種類、製造プロトコルに応じて、オーブンで数分から30分乾燥します。乾燥すると、材料は10セント硬貨ほどの大きさのレンガのような硬さの塊になります。材料を構成する顆粒は粗く、不均一です。次のステップでは、さらに造粒すると、材料が均一な顆粒に分解されます。
- 次に、硬化したペーストは別の造粒機またはミルに運ばれ、そこでペーストが小さな粒子に分解されます。さまざまな設計の機械でこの機能を実行できます。一般的な設計では、完成した顆粒の望ましいサイズの穴のあるスクリーンまたはふるいを使用します。一連のスクリーン上を移動する機械式アームは、硬化したペーストにますます小さな粒子を形成させます。最終スクリーンを通過した後、粒子は打錠機で圧縮するための正しいサイズになります。
ペーストは粉砕され、錠剤に成形されます。 - この段階で、睡眠補助剤の材料は均一なサイズの細粒に変換されています。作業員は、打錠機の上のホッパーに粉末を供給します。この機械は、完成した錠剤の半分の形をした中空ダイの回転トレイを備えています。粉末はホッパーから中空ダイに落下します。次に、同じ形状の倒立ダイを保持しているアームが下降し、粉末に数トンの圧力をかけます。これにより、粉末が錠剤の形に圧縮されます。打錠機のサイズによっては、1分間に数千錠の錠剤を製造できる場合があります。錠剤はベルトに落ち、無菌包装に数えられます。パッケージは密封され、出荷の準備ができています。
品質管理
品質管理は、睡眠補助剤の製造プロセスのすべてのステップで行われます。不活性成分と活性成分を含むすべての原材料は、工場に到着したときにテストして、それぞれが想定どおりであることを確認する必要があります。労働者は、測定、混合、造粒などの各ステップを実行する際に明確な指示に従い、常にペアで作業し、手順が正しい方法で実行されていることを確認します。品質管理検査官はまた、製造プロセスに従い、テストされた成分を正式に「リリース」して混合できるようにし、混合物をテストしてリリースし、最終製品も、想定どおりであればリリースします。各バッチの一部を脇に置いて、バッチをリリースする前にテストする必要があります。化学的試験には、錠剤の正しい薬効の確認、適切な食感、正しい崩壊速度、および製品の貯蔵寿命にわたる安定性の物理的試験が含まれる場合があります。品質管理検査官は完全な書面による記録を保持します。各バッチにはバッチ番号が割り当てられており、パッケージに刻印されています。後で錠剤に問題が発生した場合、製造業者はバッチがいつどこで製造されたかを追跡できます。
睡眠薬の製造もFDAによって規制されています。製薬会社は、夜間の睡眠補助剤に関するFDAのモノグラフに定められたガイドラインに従う必要があります。モノグラフは、どの成分が薬の処方で受け入れられるか、そしてパッケージがどのようにラベル付けされることができるかを詳述します。睡眠補助パッケージは、使用の適応症を説明しており、FDA承認の文言に固執する必要があります。 FDAはまた、パッケージに記載しなければならない警告と投与量についても説明しています。市販の睡眠補助剤の製造業者は、連邦の適正製造基準規則に定められた正確な製造手順に従わなければなりません。これらの規制は、医薬品の製造に適していると考えられる施設の種類、使用できる機械の種類、機械の設置と保守の方法、測定器の校正方法、およびその他の物理的側面に関する多くの規則を詳しく説明しています。プラントと設備。適正製造基準では、特定の品質管理手順を実行する必要もあります。 FDAの検査官は、適正製造基準の規則が守られていることを確認するために、少なくとも2年に1回工場を訪問します。睡眠補助剤を製造するプラントは、その標準操作手順を書き留めて承認する必要があります。標準操作手順では、製造プロセスの各ステップがどのように実行されるかを正確に説明しています。労働者は、手紙の標準操作手順に従うように訓練されなければなりません。これにより、製品の製造方法にばらつきが生じるのを防ぎます。 FDAの検査官はまた、書面による標準操作手順に照らしてプラントの実際の操作をチェックし、不一致がある場合はそれを記録します。製造プロセスのすべてのステップをこのように厳密に管理しているため、米国で製造される睡眠補助剤は非常に均一な品質である必要があります。
未来
睡眠補助剤の進歩は、処方薬メーカーからもたらされる可能性があります。強力な睡眠薬の副作用と過剰摂取の危険性のために、研究者は体をより早く残す新薬を調査しています。 1990年代後半に発見された新しい非ベンゾジアゼピン系睡眠補助剤の1つであるザレプロンには、わずか5時間で体を離れるという利点があります。これにより、人が眠りに落ちるが、数時間後に目覚め、眠りに戻ることができない不眠症の治療が可能になります。このような薬は、いわゆる短い消失半減期を持っています。このような新薬が処方薬として有効であることが証明された場合、製造業者はFDAにそのステータスを市販薬に変更するよう請願するように動く可能性があります。しかし、FDAは1978年に市販の睡眠補助剤に関する最初のモノグラフを発行して以来、このカテゴリーに新しいクラスの薬を追加していません。
詳細情報
本
Alderborn、Gooran、およびChristerNystrbom編。 医薬品粉末圧縮技術。 ニューヨーク：Marcel Dekker、Inc。1996.
ケイルズ、アンソニー、エド。 睡眠の薬理学。 ニューヨーク：Springer-Verlag、1995年。
定期刊行物
「新しい催眠薬、ザレプロンは、不眠症を治療するための利点を示しています。」 精神薬理学の最新情報 （1998年8月）：1。
「市販の睡眠補助剤。」 消費者調査誌 （1995年4月）：34。
アンジェラ ウッドワード
製造プロセス