腫瘍治療における感熱性ヒドロゲルの研究の進歩

はじめに

架橋されたマクロポアは栄養素の輸送、細胞の活動、細胞間相互作用のための十分なスペースを提供するため、過去数年間、研究者は3Dバイオマテリアルに注目してきました[1]。理想的な薬物担体として、ヒドロゲルは最小限の侵襲性を持っています。がん治療における不規則な病変部位の要件を満たすために、望ましい形状を形成することができます[2]。従来のヒドロゲルは通常、構成ポリマーの物理的相互作用または化学結合によって製造されますが、その機能への影響は最小限です[3]。ドラッグデリバリーシステムとしてのヒドロゲルは、内因性/外因性の刺激に反応し、それによって病変部位での薬物のオンデマンド放出を確実にし、正常組織への不必要な副作用を減らす必要があります[4]。ヒドロゲルに組み込まれた機能性無機ナノ材料は、他の魅力的な特性を持ち、刺激応答性の治療効果を著しく改善する固有の限界を大幅に克服することができます[5,6,7]。

温熱療法には、局所的な温度制御と低侵襲性という利点があり、現在の腫瘍治療における化学療法、放射線療法、および外科的介入の後に新しい治療アプローチになりました[8]。特定の刺激下での独特の物理的特徴を備えたヒドロゲル無機材料媒介温熱療法に基づいて、病変部位でのオンデマンド薬物投与療法のための理想的な薬剤送達プラットフォームです[9、10、11]。従来の相乗的治療アプローチ（化学/放射線療法、化学/光線力学療法、および光線力学/光線熱療法）と比較して、抗腫瘍薬をロードした感熱性ヒドロゲル。これは、薬物を深部組織に浸透させ、不規則な組織を埋めるために望ましい形状を形成し、創傷の治癒を促進するのに役立ちます[12]。また、穏やかな温度加熱は、細胞膜の透過性を改善して薬物の細胞取り込みを増加させ、ヒドロゲルからの薬物放出を制御することにより、化学療法の結果を高めることができます。細胞の温度が41°Cを超えると、タンパク質の変性と一時的な細胞の不活性化が起こり、これは数時間続きます。温度が約43°Cに達すると、長期的な細胞の不活性化を引き起こします[13]。さらに、感熱性ヒドロゲルを病変部位にinsituで注入することで、肝臓や脾臓に薬物が蓄積するリスクを回避し、治療結果を改善し、invivoでのバイオセーフティを向上させることができます[14]。

クリニックでの感熱性ヒドロゲルの利点は、投与を容易にし、病変領域での治療効果を改善し、正常組織への不必要な損傷を減らし、それによって患者のコンプライアンスを改善することができます。この記事では、病気の治療を改善し、診療所でのヒドロゲルの現状を改善するためのいくつかの感熱性ヒドロゲルを要約します。

磁気温熱療法ヒドロゲル

ヒドロゲルへの無機ナノ粒子のドーピング濃度は、必然的に固有のヒドロゲル特性に影響を与える可能性があることはよく知られています。これは通常、用量依存性を示します[15]。高濃度の薬剤は治療効果を高めるだろう。しかし、不必要にそれはヒドロゲルのレオロジー特性を劣化させ、バースト放出、制御されていない治療、および正常組織への重篤な副作用をもたらします[16]。

ヒドロゲルの固有の特性のバランスを取り、無機ナノ粒子のローディングプロセスに関連する機能を関連付ける必要がある高性能ナノ粒子ヒドロゲルを製造することは困難です。この矛盾は、非常に効率的な術後治療のための相乗的魔法瓶化学療法で磁性ヒドロゲルを設計する際に非常に明白です[17]。この欠点は効果的に克服され、優れたレオロジー特性と十分な加熱効率を提供します。これは、グリコールキトサン、二官能性テレケリックポリ（エチレングリコール）（DT-PEG）、および強磁性渦ドメイン酸化鉄（FVIO）を原料として使用しています（図1）[18]。従来の磁性ヒドロゲルと比較して、得られた磁性ヒドロゲルは副作用を克服し、交流磁場において顕著なレオロジー特性と高い加熱変換能力を示します[19]。さらに、この自己適応型磁性ヒドロゲルは、長期的に持続可能な方法で薬物を調節します。病変部位を直接標的とします。磁気温熱療法は、薬物の内在化を促進し、最終的には癌細胞のアポトーシスを引き起こし、腫瘍のサイズを縮小させる可能性があります。 FVIOを組み込んだヒドロゲルは、自己修復、高速ゲル化、および自己確認能力の機能を備えており、相乗的な熱化学療法を満たし、満たされていない臨床ニーズに対処するための代替戦略を提供できます。この作業は、注射部位の精度に対する潜在的な可能性を強調しています。異種移植腫瘍治療のための磁気温熱療法の効率を高めます。

乳がんの術後再発予防に最適な適応機能を備えたFVIO機能化磁性ヒドロゲルを示しています[18]。 Copyright 2019Adv。 Healthcare Mater

近赤外光吸収ヒドロゲル

光熱療法（PTT）は、対照治療や満足のいく癌根絶の結果など、癌治療における比類のない利点により、広く注目されています[20、21、22]。しかし、従来のPTTは深部病変部位への浸透が不十分であり、治療に有害な影響をもたらします。化学療法とPTTの相乗的戦略は、腫瘍の治療効果を高めるための非常に喜ばしい候補となる可能性があります[23]。

金属有機フレームワークやカーボンドットなど、さまざまな光熱物質が癌治療用のドラッグデリバリーキャリアまたはカップリング試薬として広く利用されています[24、25、26、27]。これらの材料の中で、共役ポリマードット（Pdots）は、生体適合性、分解性、および毒性のない生体材料であり、機能化が容易です。これらはサイズが小さく、並外れた光物理的特性を備えています[28、29、30、31]。さらに重要なことに、近赤外（NIR）光ウィンドウで強力な光吸収特性と光安定性を備えたPdotは、PTTおよび光音響イメージング（PAI）の満足のいく薬剤です[32、33、34]。イオヘキソールは、米国食品医薬品局によって身体コンピュータ断層撮影（CT）イメージング用に承認された効率的で安全な造影剤です[35]。しかし、CTイメージングのためのイオヘキソールの時間は非常に短く、この避けられない欠点は、クリニックで広く使用されているイオヘキソールを制限します[26]。イオヘキソールをPdotsにすりおろす-DOXベースの感熱性ヒドロゲルは、CTイメージング能力を強化するためにイオヘキソールのこの欠点をうまく克服することができます。これにより、ヒドロゲルは癌のセラノスティクスで使用される優れた候補になります。

これらのメリットに基づいて、Men etal。優れた生分解性、強力なNIR吸収能力、高い光熱変換効率、薬物放出の制御、満足のいくCT / PA /蛍光イメージング能力、および腫瘍治療結果の向上を備えた多機能Pdots @ヒドロゲルドラッグデリバリープラットフォームを導入しました（図2）[ 36]。得られたNIR光媒介Pdots-DOX-iohexol @ hydrogelシステムは強い光熱効果を示します。それは、間隔NIR光照射、優れた組織浸透、および癌治療における最小限の浸潤によって線量制御化学療法を達成し、したがって腫瘍増殖を阻害した。さらに重要なことに、Pdots-DOX-iohexol @ Hydrogelのナノエンジニアリングモダリティは、優れたCT / FL / PAイメージング能力と、癌検出のための高い生体適合性を備えています。したがって、さまざまな診断/治療薬を1つのシステムに統合するという概念は、診療所での疾患治療のさまざまな視点に適用できる可能性があります。

a 共役ポリマーIDT−BTzTDの製造の概略図。 b IDT − BTzTDPdotsの製造の概略図。 b 三峰性FL / PA / CT画像誘導相乗的化学光熱癌治療のためのPdots− DOX − iohexol @hydrogelの概略図[36]。 Copyright 2020 ACSAppl。メーター。インターフェイス

光熱効果二官能性ヒドロゲル

現在、骨腫瘍の治療は主に外科的介入と化学療法/放射線療法の相乗的アプローチに依存しており、これにより患者の生存率が大幅に向上します[37]。ただし、外科的介入は常に骨欠損を引き起こします。それは腫瘍細胞を不完全に除去し、骨組織をそれ自体で治癒することを困難にし、そして残存する癌細胞は数日以内に増殖します。したがって、腫瘍治療を伴う生体材料を開発し、同時に手術後の骨再生を促進することは重要です。

有望な代替アプローチとしての注射可能なヒドロゲルは、欠損組織を埋めるために所望の形状を形成することができる。その成分は、骨形成能を改善するために骨組織に非常に似ています[38]。骨組織工学に適用される注射可能なヒドロゲルは、外科的処置に対応するのに十分な速度であると同時に、生体内での注射後の安定性と機能を実現するのに十分な速度である必要があります[39]。これらの問題を解決するために、Luoと彼の共同研究は、新しい二機能性の注射可能なヒドロゲルを提供しました。このヒドロゲルは、ポリドーパミン（PDA）を使用してナノヒドロキシアパタイト（n-HA）を修飾し、シスプラチン（DDP）を固定化してPHA-DDP粒子を製造しました。次に、キトサン（CS）と酸化アルギン酸ナトリウム（OSA）の間の反応システムに基づいて、PHA-DDP粒子がシッフに導入されました（図3）[40]。ナノヒドロキシアパタイト（n-HA）は、骨組織の主要な無機材料であり、カルシウムとリンの元素で構成される骨形成に重要な役割を果たしました[41]。光熱剤の理想的な候補としてのムール貝に着想を得たPDAは、優れた生体適合性と生分解性を持ち、豊富な官能基を持っています。ムール貝に着想を得たPDAは、水素結合やその他の相互作用によって抗腫瘍薬（シスプラチン、DDP）をロードするなど、さまざまな物質に容易に沈着します[42、43、44]。さらに、n-HAをPDAに変更して、PDAで装飾されたn-HA（PHA）を取得し、細胞の接着と増殖を改善しました[45]。

二機能性OSA-CS-PHA-DDPヒドロゲルの形成とバイオアプリケーションの概略図[40]。 Copyright 2019Macromol。 Biosci

正常に得られたOSA-CS-PHA-DDP注射用ヒドロゲルは、レーザー照射下で局所温熱療法を介して腫瘍増殖を阻害する優れたPDA光熱効果を持っています。さらに、穏やかな光熱効果は、細胞膜の透過性を改善して、抗腫瘍薬の細胞取り込みを増加させることができます。それらは、DDPとPDAの間の水素結合相互作用を破壊して、薬物放出を改善し、腫瘍治療効果を高めることができます。さらに重要なことに、PDAの豊富な官能基は、骨間葉系幹細胞の増殖と接着を促進し、新しい骨組織の形成をさらに促進することができます。この二機能性ヒドロゲルは、これらの特性に基づいて、腫瘍治療と骨再生を統合します。これは、クリニックにおける腫瘍関連の骨欠損に対する有望なアプローチを示しています。

PTT / PDT-レスポンシブアガロースヒドロゲル

腫瘍の血管分布は構造の完全性が低く、腫瘍領域での酸素供給が不十分になります。嫌気性糖分解を介して乳酸の産生を増加させることにより酸性腫瘍微小環境を引き起こす低酸素状態[46]。したがって、低酸素症と低pHは、治療効果を著しく損なう腫瘍微小環境の一般的な特徴です。

光熱療法は、レーザー照射下で光熱剤によって媒介される局所温熱療法に基づいて腫瘍組織を破壊します[47]。このように、PTT性能を満たすために様々な種類の光熱剤が開発されてきた[48]。しかし、それらのほとんどは、非分解性、低いバイオセーフティ、複雑な合成の進行など、臨床応用においてまだいくつかの欠点を持っています。腐植酸（HA）は、動植物の生化学的腐植から抽出された光熱変換能力と光音響（PA）イメージングに優れており、PTTで注目を集めています[49]。一方、光線力学療法（PDT）は、レーザー励起下で光増感剤（PS）の存在下で酸素分子から生成される酸素活性酸素種（ROS）を利用することによる腫瘍治療のもう1つの効果的な戦略です[50]。クロリンe6は、PDTで広く使用されているROS生成収率が高く、暗毒性が低い[51]。しかし、内因性低酸素微小環境は、PDTの進行中に治療効果を損なう可能性があります。

LMPアガロースヒドロゲルは65°Cを超える温度で溶融し、ゾルからゲルへの転移は冷却プロセス中に25°C未満の温度で始まります。これは、さまざまな温度を正確に調整することにより、オンデマンドの薬物投与の大きな可能性を示します[7、52 ]。したがって、合理的に設計および機能化されたLMPアガロースヒドロゲルは、1回の注射で高い薬物バイオアベイラビリティを実現し、治療結果を向上させるための有望なアプローチです。図4に示すように、Hou etal。 SH、Ce6、およびMnO ₂ を同時に組み込むことにより、新しい「共同トラップ」アプローチを提供しました。 ナノ粒子を低融点（LMP）アガロースに変換し、得られたアガロース@ SH / MnO ₂ / Ce6ハイブリッドヒドロゲルは、腫瘍の低酸素環境を改善することでPTT / PDTを改善するためにうまく使用されました[53]。その後、合成されたままのハイブリッドヒドロゲルが腫瘍領域に注入され、特に最も内側に正確に導入された場合に、優れた生体適合性と生分解性を示しました。さらに、MnO ₂ ハイブリッドヒドロゲルを軟化および加水分解することにより、Ce6を周囲の環境に継続的に浸透させることができます。さらに重要なことに、光吸収剤としてのSHは、レーザー照射下で光を熱に変換するため、ヒドロゲル自体をPTTに適用できます。さらに、MnO ₂ ヒドロゲルから放出されると、過剰なH ₂ を触媒する可能性があります O ₂ 腫瘍組織で酸素を生成します。これにより、660 nmのレーザーにさらされると、PDTの結果が向上し、腫瘍の低酸素環境が減衰します。この多機能アガロース@SH / MnO ₂ / Ce6ハイブリッドヒドロゲルは、循環器系に入ることなく腫瘍部位に注入されました。これは、潜在的なバイオハザードを回避し、体の免疫系によって除去されるのに役立ちます。したがって、「1回の注射、複数の治療」を実現し、クリニックでのさまざまな疾患治療への適切なヒドロゲルベースのアプローチを活用するように促します。

agarose @ SH / MnO ₂ の合成プロセスと動作原理の概略図 / Ce6ヒドロゲル。効果的な腫瘍抑制は、腫瘍低酸素症の軽減に基づいて強化された光誘発腫瘍療法によって達成されました[53]。 Copyright 2020 Biomater Sci

パースペクティブ

温熱療法には、侵襲性が最小で選択性が高いという利点があります。これは、診療所での腫瘍治療に効果的な戦略です[54、55]。従来のアプローチと比較して、温熱療法は局所的な温度を正確に制御し、正常な問題の損傷や体の免疫システムの破壊などの不要な副作用を効果的に回避できます[56]。細胞の温度が41°Cに達すると、細胞は一時的に不活性になり、タンパク質の変性を引き起こします。この状態は数時間続きます。温度が43°Cに達すると、長期間の細胞の不活化を引き起こす可能性があります。温熱療法は腫瘍治療の分野で非常にエキサイティングな進歩を遂げましたが、優れた生体適合性と生分解性を備えた安全で効果的な光熱剤または薬物担体はまだ不足しています。

ヒドロゲルは、現在の腫瘍治療において優れた生体適合性と生分解性を備えた薬物担体の理想的な候補です。無機/有機をヒドロゲルに組み込むことは、腫瘍に対する治療効果を高めることができるそれらの協調効果のために広く注目されています。さまざまな応答性ヒドロゲルの中で、感熱性ヒドロゲルは、腫瘍組織の温度刺激を通じて薬物放出を正確かつ継続的に制御できます。経皮的および静脈内注射法と比較して、薬剤内の正確なロケート注射投与ヒドロゲルは、インビボでより優れた生物学的安全性を有する[57]。

結論

ヒドロゲルの重要なメリットにもかかわらず、不十分な生体内分布、不十分な生体適合性、および不十分な腫瘍浸透能力のために、臨床応用は制限されてきました。この記事では、感熱性ヒドロゲルには、生体適合性が高く、腫瘍抑制能力が優れており、不要な副作用がないという利点があります。これらのメリットは、クリニックでのさまざまな疾患治療への応用をさらに促進します。

データと資料の可用性

該当なし。

略語

DT-PEG：

二官能性テレケリックポリ（エチレングリコール）

FVIO：

強磁性渦ドメイン酸化鉄（FVIO）

PTT：

光熱療法

Pdots：

ポリマードット

NIR：

近赤外線

PAI：

光音響イメージング

CT：

コンピュータ断層撮影

PDA：

ポリドーパミン

N-HA：

ナノヒドロキシアパタイト（n-HA）

DDP：

シスプラチンを固定化する

CS：

キトサン（CS）

OSA：

酸化アルギン酸ナトリウム

DDP：

シスプラチン

HA：

フミン酸

HA：

フミン酸

PDT：

光線力学療法

ROS：

活性酸素種

PS：

光増感剤

LMP：

低融点

SH：

フミン酸ナトリウム

Ce6：

クロリンe6

MnO ₂ ：

酸化マンガン