標的腫瘍治療のための温度感応性ハイドロゲルの進歩

概要

従来の腫瘍治療戦略と比較して、薬物貯蔵システムとしてのハイドロゲルはオンデマンド薬物放出と深部組織浸透能力を実現できます。また、腫瘍部位での優れた保持性を示し、腫瘍治療の浸透と保持効果を高めます。これは薬物耐性と深刻な副作用を大幅に克服できます。無機/有機コンポジットハイドロゲルは、様々な種類の腫瘍に対する治療効果を高める相乗効果により幅広い注目を集めています。インサイチュウ注射可能ハイドロゲルは、薬物を病変部位に確実に制限し漏出なしで、より良い生物学的安全性を保証します。さらに、ハイドロゲルは相互接続したマクロポアを持ち、栄養輸送、細胞活動、細胞間相互作用に十分なスペースを提供します。熱療法は低侵襲性と高選択性により腫瘍治療の効果的戦略です。局所温度を精密に制御でき、体の免疫系破壊と正常細胞アブレーションのリスクを回避できるため、熱療法は顕著な治療成果を示します。しかしながら、細胞温度が約43°Cに達すると、長期的な細胞不活性化を引き起こします。これらの利点に基づき、適応機能を持つ温度感応性ハイドロゲル処方は優れた効果、無制限の組織浸透能力、少ない有害副作用を示します。さらに、温度感応性ハイドロゲルは外部刺激下で独自の物理的特性を持ち、腫瘍治療におけるオンデマンド放出の理想的薬物送達システムです。本記事では、がん治療における臨床応用に向けた温度感応性ハイドロゲルの現状をレビューします。

はじめに

過去数年間、研究者たちは3D生体材料に注目してきました。架橋マクロポアが栄養輸送、細胞活動、細胞間相互作用に十分なスペースを提供するためです[1]。理想的薬物キャリアとして、ハイドロゲルは最小侵襲性を持ちます。がん治療における不規則病変部位の要件を満たす所望形状を形成できます[2]。従来ハイドロゲルは通常、構成ポリマーの物理的相互作用や化学的結合で製造され、機能への影響は最小限です[3]。薬物送達システムとしてのハイドロゲルは、内因性/外因性刺激に応答し、病変部位での薬物オンデマンド放出を確保し、正常組織への不必要な副作用を減らすべきです[4]。機能性無機ナノ材料をハイドロゲルに組み込むことで、固有限界を大幅に克服し、他の魅力的特性を持ち、刺激応答性治療効果を著しく改善できます[5,6,7]。

熱療法は局所温度制御と低侵襲性の利点を持ち、化学療法、放射線療法、手術介入に続く現在の腫瘍治療における新規治療アプローチとなりました[8]。ハイドロゲル無機材料媒介熱療法は、特定刺激下での独自物理的特性に基づき、病変部位でのオンデマンド薬物投与療法の理想的薬剤送達プラットフォームです[9,10,11]。従来の相乗治療アプローチ（化学/放射線療法、化学/光動力療法、光動力/光熱療法）と比較して、抗腫瘍薬をロードした温度感応性ハイドロゲルは、薬物を深部組織へ浸透させ、不規則組織を埋める所望形状を形成し、創傷治癒を促進できます[12]。また、穏やかな温度加熱は、細胞膜透過性を改善して薬物細胞取り込みを増加させ、ハイドロゲルからの薬物放出を制御することで化学療法成果を向上させます。細胞温度が41°Cを超えると、タンパク質変性と一時的細胞不活性化が起こり、数時間持続します。温度が約43°Cに達すると、長期的細胞不活性化を引き起こします[13]。さらに、温度感応性ハイドロゲルを病変部位にインサイチュウ注射することで、薬物の肝臓と脾臓への蓄積リスクを回避し、治療成果を改善し、生体内でのより良い生物学的安全性を保証します[14]。

臨床での温度感応性ハイドロゲルの利点は、投与を容易にし、病変領域での治療効率を改善し、正常組織への不必要な損傷を減らし、それにより患者コンプライアンスを向上させます。本記事では、疾患治療改善のためのいくつかの温度感応性ハイドロゲルを要約し、臨床応用におけるハイドロゲルの現状をまとめます。

磁気ハイパーサーミアハイドロゲル

無機ナノ粒子のハイドロゲルへのドーピング濃度がハイドロゲル固有特性に必然的に影響し、通常用量依存性を示すことはよく知られています[15]。高濃度薬剤は治療効率を高めます。しかし、不必要にハイドロゲルのレオロジー特性を悪化させ、バースト放出、非制御治療、正常組織への深刻な副作用をもたらします[16]。

ハイドロゲル固有特性と無機ナノ粒子ロードに関連する機能のバランスを取る高性能ナノ粒子ハイドロゲル製造は困難です。この矛盾は、術後治療のための相乗的熱化学療法における磁性ハイドロゲル設計で非常に明確です[17]。この欠点は、グリコールキトサン、ジ機能テレケリックポリエチレングリコール（DT-PEG）、強磁性渦ドメイン酸化鉄（FVIOs）を原料として効果的に克服され、良好なレオロジー特性と十分な加熱効率を提供します（図1）[18]。従来磁性ハイドロゲルと比較して、得られた磁性ハイドロゲルは副作用を克服し、交互磁場で顕著なレオロジー特性と高い加熱変換能力を示します[19]。さらに、この自己適応磁性ハイドロゲルは薬物を長期持続的に調節し、直接病変部位を標的とします。磁気ハイパーサーミアは薬物内在化を促進し、最終的にはがん細胞アポトーシスを引き起こし腫瘍サイズを縮小します。FVIO組み込みハイドロゲルは自己治癒、速やかなゲル化、自己適合能力を持ち、相乗的熱化学療法を満たし、未充足臨床ニーズへの代替戦略を提供します。この研究は注射部位精度の潜在的可能性を強調し、異種移植腫瘍治療のための磁気ハイパーサーミア効率を向上させます。

乳がん術後再発予防のための最適適応機能を持つFVIO機能化磁性ハイドロゲルの説明[18]。Copyright 2019 Adv. Healthcare Mater

近赤外光吸収ハイドロゲル

光熱療法（PTT）は、治療制御と満足できるがん根絶成果を含むがん治療における比類ない利点により幅広い注目を集めています[20,21,22]。しかし、従来PTTは深部病変部位への浸透が不良で、治療に有害な影響をもたらします。化学療法とPTT相乗戦略は腫瘍治療効率向上の有望な候補となり得ます[23]。

様々な光熱材料が薬物送達キャリアやカップリング試薬としてがん治療で広く開発されており、金属有機構造体とカーボンドットが含まれます[24,25,26,27]。これら材料の中で、共役ポリマードット（Pdots）は生体適合性、分解性、無毒性生体材料で、容易な官能基化、小サイズ、特異な光物理特性を持ちます[28,29,30,31]。より重要なことに、近赤外（NIR）光ウィンドウで強い光吸収特性と光安定性を持つPdotsは、PTTと光音響イメージング（PAI）の満足できる薬剤です[32,33,34]。ヨヘキソールは米国FDA承認の身体CTイメージング用効率的安全造影剤です[35]。しかし、ヨヘキソールのCTイメージング時間は非常に短く、この避けられない欠点が臨床でのヨヘキソール広範使用を制限します[26]。Pdots-DOXベース温度感応性ハイドロゲルにヨヘキソールをグラフト化することで、ヨヘキソールのCTイメージング能力向上のためこの欠点を成功裏に克服できます。これによりハイドロゲルはがんセラノスティクスに使用される優れた候補となります。

これら利点に基づき、Menらは優れた生分解性、強いNIR吸収能力、高光熱変換効率、制御薬物放出、優れたCT/PA/蛍光イメージング能力、向上した腫瘍治療成果を持つ多機能Pdots@ハイドロゲル薬物送達プラットフォームを導入しました（図2）[36]。得られたNIR光媒介Pdots-DOX-ヨヘキソール@ハイドロゲルシステムは強い光熱効果を示します。間欠的NIR光照射による用量制御化学療法、優れた組織浸透、最小侵襲ながん治療を達成し、腫瘍成長を抑制します。より重要なことに、Pdots-DOX-ヨヘキソール@ハイドロゲルのナノエンジニアリングモダリティは優れたCT/FL/PAイメージング能力と高生体適合性を持ち、がん検出に適しています。したがって、様々な診断/治療薬剤を1システムに統合する概念は、臨床での疾患治療の様々な観点に潜在的に適用可能です。

a 共役ポリマーIDT-BTzTD製造概略。 b IDT-BTzTD Pdots製造概略。 b トライモーダルFL/PA/CTイメージングガイド相乗的化学光熱がん治療のためのPdots-DOX-ヨヘキソール@ハイドロゲル概略[36]。Copyright 2020 ACS Appl. Mater. Interfaces

光熱効果二機能ハイドロゲル

現在、骨腫瘍治療は主に手術介入と化学/放射線療法相乗アプローチに依存し、患者生存率を大幅に改善します[37]。しかし、手術介入は常に骨欠損を引き起こし、腫瘍細胞を不完全に除去するため骨組織が自己治癒しにくく、残存がん細胞が数日以内に増殖します。したがって、腫瘍治療と同時に手術後骨再生を促進する生体材料開発が重要です。

注射可能ハイドロゲルは有望な代替アプローチとして、欠損組織を埋める所望形状を形成できます。その成分は骨組織と非常に類似し、骨形成能力を改善します[38]。骨組織工学に応用される注射可能ハイドロゲルは、手術操作に対応できる十分遅く、同時に生体内注射後安定性と機能実現のため十分速くあるべきです[39]。これら問題解決のため、Luoらが新規二機能注射可能ハイドロゲルを提供しました。このハイドロゲルはポリドパミン（PDA）でナノヒドロキシアパタイト（n-HA）を修飾し、シスプラチン（DDP）を固定化してPHA-DDP粒子を製造しました。次に、キトサン（CS）と酸化ナトリウムアルギン酸（OSA）間のシッフ塩基反応系にPHA-DDP粒子を導入しました（図3）[40]。ナノヒドロキシアパタイト（n-HA）は骨形成で重要役割を果たし、骨組織主要無機材料でカルシウムとリン元素で構成されます[41]。ムラサキイガイ着想PDAは光熱剤理想的候補として、良好な生体適合性と生分解性、豊富な官能基を持ちます。ムラサキイガイ着想PDAは水素結合や他の相互作用で抗腫瘍薬（シスプラチン、DDP）など様々な物質に容易に堆積します[42,43,44]。さらに、n-HAをPDAで修飾してPDA修飾n-HA（PHA）を得ることで、細胞接着と増殖を改善します[45]。

二機能OSA-CS-PHA-DDPハイドロゲル形成と生物応用の模式図[40]。Copyright 2019 Macromol. Biosci

成功裏に得られたOSA-CS-PHA-DDP注射可能ハイドロゲルは、レーザー照射下での局所ハイパーサーミアによるPDA光熱効果で腫瘍成長抑制に優れています。さらに、穏やかな光熱効果は細胞膜透過性を改善し、抗腫瘍薬物細胞取り込みを増加させます。DDPとPDA間の水素結合相互作用を破壊して薬物放出を改善し、腫瘍治療効果を向上させます。より重要なことに、PDAの豊富な官能基は骨間葉系幹細胞増殖と接着を促進し、新規骨組織形成をさらに促進します。この二機能ハイドロゲルはこれら特性に基づき腫瘍治療と骨再生を統合します。臨床での腫瘍関連骨欠損への有望アプローチを示します。

PTT/PDT応答アガロースハイドロゲル

腫瘍血管は構造的完全性が不良で、腫瘍領域への酸素供給不足をもたらします。嫌気性解糖による乳酸生成増加により低酸素条件が酸性腫瘍微小環境を引き起こします[46]。したがって、低酸素と低pHは腫瘍微小環境の共通特徴で、治療効率を著しく損ないます。

光熱療法はレーザー照射下での光熱剤媒介局所ハイパーサーミアに基づき腫瘍組織を破壊します[47]。したがって、様々な光熱剤がPTT性能満足のために開発されてきました[48]。しかし、それらの多くは臨床応用で非分解性、低生物学的安全性、複雑合成プロセスなど欠点を持ちます。フミン酸（HA）は優れた光熱変換能力と光音響（PA）イメージングを持ち、動植物物質の生化学的腐植化から抽出され、PTTで注目度増加中です[49]。一方、光動力療法（PDT）は光感受性物質（PS）存在下で酸素分子から生成される活性酸素種（ROS）を利用する腫瘍治療効果的戦略です[50]。クロロフィルe6は高ROS生成収率と低ダーク毒性を持ち、PDTで広く使用されています[51]。しかし、固有低酸素微小環境がPDT進行中に治療効果を損ないます。

LMPアガロースハイドロゲルは65°C以上で溶融し、冷却過程で25°C未満でゾル-ゲル転移開始し、様々な温度を精密制御することでオンデマンド薬物投与実現に大きな可能性を示します[7, 52]。したがって、合理的設計・機能化LMPアガロースハイドロゲルは、単一注射で高薬物バイオアベイラビリティ実現と治療成果向上の有望アプローチです。図4に示すように、HouらはSH、Ce6、MnO₂ナノ粒子を低融点（LMP）アガロースに同時組み込む新規「共捕捉」アプローチを提供し、得られたアガロース@SH/MnO₂/Ce6ハイブリッドハイドロゲルは腫瘍低酸素環境改善を通じてPTT/PDT改善に成功裏に使用されました[53]。合成ハイブリッドハイドロゲルを腫瘍領域に注射後、優れた生体適合性と生分解性を示し、特に最内部に精密導入時には顕著です。さらに、MnO₂とCe6はハイブリッドハイドロゲル軟化と加水分解により周囲環境に連続浸透可能です。より重要なことに、SHが光吸収剤としてレーザー照射下で光を熱に変換し、ハイドロゲル自体がPTTに適用可能です。さらに、ハイドロゲルから放出されるMnO₂が腫瘍組織内過剰H₂O₂を触媒して酸素生成し、660nmレーザー曝露時PDT成果向上と腫瘍低酸素環境減衰を実現します。この多機能アガロース@SH/MnO₂/Ce6ハイブリッドハイドロゲルは循環系侵入なしで腫瘍部位に注射可能で、潜在的生物学的危険回避と免疫系クリアランス回避に役立ちます。したがって「1回注射、複数治療」達成し、臨床での様々な疾患治療への適切なハイドロゲルベースアプローチ開発に着想を与えます。

アガロース@SH/MnO₂/Ce6ハイドロゲル合成プロセスと作動原理概略図。腫瘍低酸素緩和ベース光誘起腫瘍療法強化で効果的腫瘍抑制達成[53]。Copyright 2020 Biomater Sci

展望

熱療法は最小侵襲性と高選択性の利点を持ち、臨床で腫瘍治療の効果的戦略です[54, 55]。従来アプローチと比較して、熱療法は局所温度を精密制御し、正常組織損傷と免疫系破壊など不必要な副作用を効果的に回避できます[56]。細胞温度が41°Cに達すると細胞は一時的に不活性化しタンパク質変性を引き起こし、この状態は数時間持続します。温度が43°Cに到達すると長期細胞不活性化を引き起こす可能性があります。熱療法が腫瘍治療分野で多くの興奮する進歩を達成したにもかかわらず、良好な生体適合性と生分解性を持つ安全効果的光熱剤または薬物キャリアの不足が依然としてあります。

ハイドロゲルは現在の腫瘍治療における良好な生体適合性と生分解性を持つ理想的薬物キャリア候補です。無機/有機をハイドロゲルに組み込むことは、腫瘍に対する治療効果を高める相乗効果により幅広い注目を集めています。様々な応答性ハイドロゲルの中で、温度感応性ハイドロゲルは腫瘍組織での温度刺激を通じて薬物放出を精密かつ継続的に制御できます。経皮的および静脈内注射法と比較して、薬剤を含む正確な位置特定注射投与ハイドロゲルは生体内でより良い生物学的安全性を持ちます[57]。

結論

ハイドロゲルの顕著な利点にもかかわらず、不満足な生体分布、不良生体適合性、不良腫瘍浸透能力により臨床応用は制限されてきました。本記事では、温度感応性ハイドロゲルがより良い生体適合性、優れた腫瘍抑制能力、不必要な副作用なしという利点を持つことを示しました。これら利点は、様々な疾患治療の臨床応用をさらに促進します。